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Sábado, 16 Mayo 2020 22:43

La vacuna BCG que induce inmunidad entrenada ¿podría generar protección contra COVID-19? Destacado

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Bacillus Calmette-Guérin (BCG) es una vacuna viva atenuada que se desarrolló contra tuberculosis a principios del siglo XX en el Instituto Pasteur de Paris. Desde entonces ha sido la vacuna más utilizada en el mundo, en alrededor de 130 millones de niños vacunados cada año. Poco después de su introducción en Europa en 1920, los estudios epidemiológicos mostraron que después de la vacunación con BCG hubo una fuerte reducción en la mortalidad infantil. Otros estudios, mostraron una reducción hasta el 50% en la mortalidad inducida por la vacunación de BCG en niños pequeños. La reducción en la mortalidad infantil por BCG sugiere que es el resultado a la protección contra patógenos no relacionados, siendo preferentes las infecciones del tracto respiratorio y la sepsis neonatal. Aunque los autores no diferencian entre infecciones bacterianas o virales causantes de la defunción en niños, es bien sabido que las principales enfermedades respiratorias en estos son causadas por patógenos virales. Esta hipótesis fue reforzada en un estudio que muestra que la BCG redujo la incidencia de infección por virus respiratorio sincitial.

Estudios experimentales encaminados a descifrar los mecanismos a través de los cuales BCG induce estos efectos protectores han mostrado que la vacuna reduce los títulos virales del virus de la influenza A en ratones, efecto dependiente de macrófagos. En ratones recién nacidos BCG genera protección contra el virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2), este efecto fue mediado por macrófagos peritoneales, lo que sugiere fuertes efectos de la vacuna BCG en el sistema inmune innato. Por último, un estudio en modelo murino mostró que la administración intravenosa con BCG condujo a un aumento en la producción de citocinas tanto por esplenocitos como por macrófagos peritoneales tras la reestimulación ex vivo con varios patógenos no relacionados.

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Se han estudiado los mecanismos celulares y moleculares responsables de estos efectos de la vacuna BCG contra infecciones virales. En voluntarios humanos sanos vacunados con BCG han obtenido una mayor producción de citocinas proinflamatorias, como IL-1β, Factor de Necrosis Tumoral (TNF) e IL-6 cuando los monocitos de estos individuos se han estimulado ex vivo con patógenos no relacionados. Estos efectos van acompañados de una reprogramación transcripcional, epigenética y metabólica de células mieloides. Los cambios epigenéticos son modificaciones químicas (metilación y acetilación) de las histonas, lo que resulta en una mayor accesibilidad a la cromatina, una mayor facilidad de transcripción de genes importantes par las respuestas ante microorganismos y una función celular mejorada.

Los cambios a largo plazo observados en fenotipos de células inmunes innatas después de la vacunación con BCG equivalen a la inducción de una memoria inmune innata, que se ha denominado inmunidad entrenada. En resumen, la idea que se ha planteado de la vacuna BCG es que conduce a poblaciones de monocitos y/o células Natural Killer (NK) entrenadas epigenéticamente, que probablemente residen en médula ósea. Estas células al reconocer los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, que podrían ser de bacterias y de virus), estas células innatas presentan una respuesta mejorada, promoviendo la defensa del huésped. Esto podría explicar por qué la vacuna contra la tuberculosis conduce la protección contra múltiples patógenos.

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Ahora bien, la pregunta más importante sería ¿la vacuna BCG podría generar protección contra COVID-19? Con todo lo anterior, la hipótesis que se ha planteado es que la vacuna BCG podría ser una medida preventiva contra la infección con SARS-CoV-2 o reducir la gravedad de la enfermedad COVID-19. Los estudios realizados hasta el momento sugieren que los países y regiones donde la vacuna BCG forma parte de su esquema de vacunación tienen un número menor de infecciones y una menor mortalidad por COVID-19, pero estos estudios no son demasiado contundentes y podríamos relacionarlo con casualidad, debido a varios sesgos inherentes. Estos incluyen estructura demográfica, genética de población, diferencias en las estrategias de cuarentena o distanciamiento social, diferencias en el diagnóstico y notificación de casos. Otra cosa que no conocemos es si personas mayores mantendrían un grupo de monocitos entrenados muchos años después de la vacuna BCG. En este momento grupos de investigación en Australia, Grecia y Países Bajos están llevando a cabo estudios para determinar si la vacuna BCG protege a poblaciones con alto riesgo de infección o en alto riesgo de mortalidad, como personal médico que interacciona con pacientes con COVID-19 o adultos mayores.

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Por último, un aspecto importante es el aumento de la respuesta inmune innata por BCG. Estudios recientes han demostrado que el aumento exacervado de citocinas inflamatorias está relacionado con complicaciones graves en pacientes con COVID-19. Entonces se podría argumentar que individuos sanos vacunados con BCG se verían favorecidos por una respuesta inmune entrenada, dando como resultado una disminución de cargas virales y menos inflamación y síntomas. Por el contrario, una respuesta antiviral inicial defectuosa en persona con altos riesgo (como adultos mayores) podría dar lugar a altas cargas virales, estimulación de una inflamación sistémica ineficiente resultando en una patología grave.

En definitiva, faltan realizar más estudios rigurosos encaminados a dilucidar la protección hacia los diferentes grupos de población susceptibles a COVID-19, implementando este tipo de vacunas que generan una protección de tipo cruzada. Todo sugiere que BCG podría probarse como un mecanismo para frenar al virus SARS-CoV-2 durante el tiempo que no se desarrolle una vacuna específica contra el virus.

Referencias: O'Neill, L., & Netea, M. G. (2020). BCG-induced trained immunity: can it offer protection against COVID-19?. Nature reviews. Immunology, 1–3. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0337-y

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