Biologia Molecular Mexico

En la eterna batalla entre los virus y sus hospederos, ambos bandos desarrollan estrategias sofisticadas. Una táctica viral común es el camuflaje genómico: muchos virus de ARN, para evitar ser detectados por el sistema inmune, imitan la composición del genoma de su hospedero. Una característica clave de los genomas de mamíferos es la supresión de dinucleótidos CpG (una citosina seguida de una guanina), es decir, hay menos “CpG” de lo que se esperaría por azar. Los virus se ha observado que contienen firmas en sus genomas que sugieren la pérdida de este dinucléotido.

Se cree que el principal guardián celular que fuerza a los virus a adoptar este bajo perfil de CpG es la proteína antiviral ZAP (Zinc-finger Antiviral Protein). ZAP reconoce específicamente las secuencias ricas en CpG en el ARN viral y las marca para su destrucción. ¡Un sistema de defensa muy efectivo!

Pero aquí viene el misterio: algunos lentivirus de primates (el grupo al que pertenece el VIH) que infectan a ciertos monos africanos, como los monos de nariz manchada (SIVgsn), mona (SIVmon) y mustached (SIVmus), tienen niveles de CpG inusualmente altos. Esto es desconcertante, especialmente porque estos virus son ancestros de los SIV que infectaron a chimpancés (SIVcpz) y gorilas (SIVgor), ¡los cuales sí tienen bajos niveles de CpG y eventualmente dieron origen al VIH-1! ¿Cómo logran estos SIV de monos ser eficientes infectando simios con un “código” tan expuesto?

Un fascinante estudio publicado en PNAS por Rayhane Nchioua, Frank Kirchhoff y un equipo internacional, se adentra en este enigma evolutivo.

¿Virus Resistentes o Guardián Debilitado?

La primera sospecha era que estos SIV (usemos SIVmus como ejemplo) hubieran desarrollado resistencia a ZAP. Para probarlo, los investigadores crearon un clon molecular infeccioso de SIVmus y lo enfrentaron a la versión humana de ZAP (humZAP). Resultado: SIVmus era altamente sensible a la restricción por humZAP. La hipótesis de la resistencia viral quedó descartada.

El foco se giró entonces hacia el hospedero: ¿será que la proteína ZAP de estos monos (Cercopithecus) es menos efectiva?

El Giro Inesperado: ¡El ZAP de los Monos es Diferente!

¡Bingo! Aquí encontraron la clave, y no una, sino dos razones:

1. La Isoforma Equivocada: ZAP existe en varias “versiones” o isoformas producidas por splicing alternativo. En humanos y la mayoría de primates, la isoforma principal y más potente es la ZAP-L (Larga). Sin embargo, el equipo descubrió que los monos mustached y mona expresan predominantemente la isoforma ZAP-XL (Extralarga). ¿Por qué? Una mutación específica en un sitio de splicing (un cambio de G a A) en el gen ZAP, única de estos monos Cercopithecus, favorece la producción de la isoforma XL, que demostraron ser mucho menos activa antiviralmente que la ZAP-L.

2. Mutaciones Atenuantes: Incluso si expresaran la isoforma L (lo cual probaron creando versiones artificiales), la ZAP-L de estos monos (musZAP-L) intrínsecamente tenía menor actividad que la humana. Identificaron cinco diferencias clave en aminoácidos entre la musZAP y otras ZAPs más potentes. Increíblemente, al corregir estas cinco mutaciones en musZAP, ¡su actividad antiviral se restauró casi por completo!

El Patrón se Extiende: El Caso de los Lémures

Para confirmar si esta correlación (baja actividad de ZAP del hospedero = alta CpG viral) era una regla general, miraron hacia los lémures. Estos primates más distantes tienen en su genoma un lentivirus “fósil” (pSIVgml) que también muestra altos niveles de CpG. Y, efectivamente, al probar la ZAP de dos especies de lémur, encontraron que también tenían una actividad antiviral muy baja. Más aún, ¡los propios genes del lémur mostraron una menor supresión de CpG que otros primates!

Conclusión: Una Danza Evolutiva entre ZAP y CpG

Este estudio resuelve elegantemente el misterio de los altos niveles de CpG en ciertos SIVs: no es que los virus sean resistentes, sino que la actividad de la proteína ZAP en sus hospederos naturales es significativamente menor, debido tanto a la expresión de isoformas menos activas como a mutaciones puntuales que atenúan su función.

Esto tiene implicaciones profundas:

• Demuestra in vivo que la presión selectiva ejercida por ZAP es un motor clave que impulsa la supresión de CpG en los genomas virales.
• Sugiere que la actividad de ZAP podría incluso influir en el contenido de CpG del genoma del hospedero a lo largo de escalas de tiempo evolutivas muy largas.
• Explica cómo los precursores del VIH-1 (SIVcpz), al saltar de monos Cercopithecus (con ZAP débil) a chimpancés (con ZAP fuerte), tuvieron que adaptarse rápidamente reduciendo sus niveles de CpG para poder replicarse eficientemente.

En definitiva, este trabajo nos da una visión clara de la “carrera armamentista” molecular entre los primates y sus lentivirus, donde la actividad del guardián ZAP dicta las reglas del “código secreto” CpG que los virus deben seguir para sobrevivir.

Referencia: Nchioua, R., Kmiec, D., Krchlikova, V. et al. Host ZAP activity correlates with the levels of CpG suppression in primate lentiviruses. PNAS 122 (15) e2419489122 (2025). https://doi.org/10.1073/pnas.2419489122