Biologia Molecular Mexico

El cáncer avanzado a menudo trae consigo una condición devastadora llamada caquexia, caracterizada por una pérdida extrema de peso y masa muscular. Pero más allá del deterioro físico, muchos pacientes sufren síntomas psicológicos profundos y debilitantes como apatía severa, fatiga extrema y depresión, que merman enormemente su calidad de vida. ¿Cómo se conectan el tumor y la inflamación en el cuerpo con estos cambios en el estado de ánimo y la motivación en el cerebro? Un mecanismo clave acaba de ser descubierto.

Un equipo de investigadores [ha identificado un circuito neuroinmune específico – una vía de comunicación directa entre el sistema inmunitario y el cerebro – que explica cómo la inflamación crónica asociada al cáncer puede provocar directamente la apatía. Su estudio, publicado en la prestigiosa revista Science, desvela un diálogo inesperado entre las señales inflamatorias y los centros cerebrales de la motivación.

El Mensajero Inflamatorio y el Centinela Cerebral

El estudio se centró en la interleucina-6 (IL-6), una molécula mensajera del sistema inmunitario (citocina) cuyos niveles se encuentran elevados en muchos pacientes con cáncer y caquexia. Los investigadores se preguntaron si esta molécula podría ser la señal que “informa” al cerebro sobre el estado inflamatorio del cuerpo.

Utilizando modelos de ratón con cáncer de colon que desarrollan caquexia, observaron que, a medida que la enfermedad progresaba y los niveles de IL-6 aumentaban en sangre y cerebro, los animales mostraban una marcada reducción en la motivación basada en el esfuerzo. Realizaban menos esfuerzo para obtener recompensas (como comida o agua), un comportamiento análogo a la apatía en humanos. Es importante destacar que esto no se debía simplemente a debilidad física o a una pérdida del placer (anhedonia), sino a una mayor sensibilidad al esfuerzo requerido para actuar.

Rastreando la señal de IL-6 en el cerebro, el equipo identificó un punto de entrada crucial: el área postrema (ArP). Esta pequeña región, ubicada estratégicamente en el tronco encefálico, actúa como un “centinela”, ya que tiene una barrera hematoencefálica más permeable que le permite detectar directamente moléculas circulantes en la sangre, como la IL-6.

Un Circuito Paso a Paso: De la Inflamación a la Falta de Motivación

El estudio reveló una cadena de eventos sorprendente:

1. Detección: Las neuronas del área postrema (ArP) detectan los niveles elevados de IL-6.
2. Relé: Estas neuronas envían señales a otra estación clave en el tronco encefálico, el núcleo parabraquial (PBN).
3. Freno: El PBN, a su vez, activa neuronas inhibidoras (que usan GABA como neurotransmisor) en una región llamada sustancia negra pars reticulada (SNpr), que funciona como un importante “freno” en los circuitos motores y motivacionales.
4. Inhibición de la Dopamina: Este “freno” (SNpr) reduce la actividad de las neuronas productoras de dopamina en el área tegmental ventral (VTA).
5. Consecuencia Final: La menor actividad en la VTA provoca una disminución en la liberación de dopamina en el núcleo accumbens (NAc), un centro cerebral fundamental para la motivación, la recompensa y la acción dirigida a objetivos. La dopamina es como el “combustible” de la motivación; niveles bajos hacen que cualquier tarea que requiera esfuerzo parezca mucho más costosa.

Implicaciones Terapéuticas y Más Allá

Este descubrimiento es crucial por varias razones:

• Mecanismo Directo: Demuestra que la apatía en la caquexia no es solo una consecuencia indirecta de sentirse físicamente mal, sino un resultado directo de cómo la inflamación reprograma circuitos cerebrales específicos.
• Nuevas Dianas: El circuito identificado (ArP → PBN → SNpr → VTA → NAc) ofrece múltiples puntos potenciales para intervenir terapéuticamente. Los investigadores demostraron en ratones que:
  • Bloquear la IL-6 con anticuerpos.
  • Silenciar genéticamente los receptores de IL-6 en el área postrema.
  • Incluso aumentar directamente los niveles de dopamina en el núcleo accumbens (mediante optogenética o fármacos).
    … ¡podía revertir la apatía inducida por la caquexia!
• Relevancia Amplia: Este circuito podría estar implicado en los síntomas de fatiga y apatía asociados a otras enfermedades crónicas con componente inflamatorio, como enfermedades autoinmunes o incluso la depresión.

Conclusión

Este estudio ilumina de forma brillante cómo nuestro estado inmunológico puede influir directamente en nuestra motivación y comportamiento a través de vías neuronales concretas. Al descifrar este circuito cerebro-inmune, se abren nuevas y esperanzadoras avenidas para desarrollar tratamientos dirigidos no solo a los síntomas físicos de la caquexia, sino también a los neuropsiquiátricos, mejorando significativamente la calidad de vida de los pacientes que luchan contra el cáncer y otras enfermedades inflamatorias.

Referencia: Zhu, X.A., Starosta, S., Ferrer, M., et al. (2025). A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy. Science, 388, eadm8857. DOI: 10.1126/science.adm8857