Biologia Molecular Mexico

Una Nueva Arista en la Complejidad del Cáncer

El cáncer, en su concepción más fundamental, se considera una enfermedad clonal: un grupo de células que descienden de una única célula ancestral que sufrió mutaciones y comenzó a proliferar sin control. Sin embargo, un estudio revolucionario publicado en la prestigiosa revista PNAS por un equipo internacional de investigadores, liderado por científicos de la Universidad de Cambridge, ha revelado un fenómeno sorprendente que desafía esta visión clásica: la transferencia horizontal de ADN nuclear desde las células sanas del huésped hacia las células cancerosas. Este hallazgo, realizado en un tipo de cáncer transmisible canino, sugiere que el genoma de un tumor no es una entidad completamente aislada y podría, en raras ocasiones, adquirir nuevo material genético de su entorno, abriendo una nueva dimensión en nuestra comprensión de la diversificación y evolución del cáncer.

El Modelo de Estudio: Cánceres “Contagiosos” Únicos

Para investigar este fenómeno, los científicos se centraron en los cánceres transmisibles, que son tumores que se propagan entre individuos mediante la transferencia de células cancerosas vivas. Estudiaron el tumor venéreo transmisible canino (CTVT), un cáncer genital que afecta a los perros y que surgió hace miles de años, así como los dos tumores faciales del demonio de Tasmania. Estos cánceres son modelos excepcionales porque todas las células tumorales portan el genoma del “animal fundador” original, lo que permite distinguir de manera clara cualquier ADN adquirido posteriormente de un nuevo huésped.

El Sorprendente Hallazgo: Un Gran Fragmento de ADN “Extranjero”

El equipo analizó 174 genomas tumorales secuenciados en profundidad. Su búsqueda meticulosa dio frutos en el CTVT: identificaron una instancia clara de transferencia horizontal de ADN nuclear. Un fragmento genético de 15 megabases (Mb), considerablemente grande, fue transferido desde un perro huésped a un sublinaje específico del CTVT (denominado CTVT-A) que circula en Asia. Este evento ocurrió hace aproximadamente 2,000 años.

Lo más asombroso es cómo se integró este ADN “robado”:

• Un Rompecabezas Genético: El fragmento transferido, bautizado como N-HT1, no era una pieza continua, sino que estaba compuesto por 11 fragmentos provenientes de seis cromosomas diferentes del perro donante.
• Nuevo Cromosoma: Estos fragmentos se ensamblaron y formaron el brazo corto de un pequeño cromosoma submetacéntrico nuevo dentro de las células tumorales de CTVT-A, donde ha permanecido estable desde entonces.
• Origen del Donante: El ADN transferido provenía de un perro con una ascendencia genética asociada al antiguo Medio Oriente.

¿Cómo Ocurrió y Qué Significa Funcionalmente?

Los investigadores sugieren que este N-HT1 probablemente se originó a partir de un cuerpo apoptótico – fragmentos de una célula huésped moribunda – que fue engullido por una célula cancerosa. Una vez dentro, este material genético se reparó e integró de forma aberrante.

Funcionalmente, el estudio reveló que:

• El ADN Transferido Está Activo: Los genes contenidos en N-HT1 se transcriben (se “leen” para producir proteínas) y, curiosamente, han adoptado el perfil de expresión del propio CTVT, en lugar del de las células sanas del huésped.

• Sin “Superpoderes” Obvios: Aunque N-HT1 contiene 133 genes intactos, ninguno parece ser un oncogén conocido que confiera una ventaja selectiva obvia al tumor. De hecho, el sublinaje CTVT-A que porta N-HT1 es raro y está geográficamente restringido, a diferencia de su linaje hermano CTVT-B-G, que es global. Esto sugiere que esta transferencia horizontal específica fue probablemente un evento selectivamente neutro, un “pasajero” genético.
• Menos Mutaciones: Significativamente, el N-HT1 tiene menos mutaciones acumuladas que el ADN correspondiente del CTVT fundador, lo que es consistente con una adquisición más reciente.

Implicaciones Fundamentales para la Biología del Cáncer:

Aunque este evento de transferencia horizontal de ADN nuclear parece ser raro (fue el único caso detectado entre los tres tipos de cánceres transmisibles estudiados), las implicaciones de este descubrimiento son profundas:

1. Desafiando la Clonidad Absoluta: Demuestra que el genoma del cáncer no siempre es una entidad estrictamente clonal que evoluciona solo a través de mutaciones internas y reorganizaciones. Puede, aunque infrecuentemente, adquirir material genético exógeno.
2. Un Nuevo Mecanismo de Diversificación Genómica: La transferencia horizontal de genes (HGT, por sus siglas en inglés) es un conocido motor de evolución en bacterias, pero su papel en eucariotas, y especialmente en cáncer, ha sido poco claro. Este estudio proporciona evidencia sólida de HGT nuclear en un cáncer natural. Si un tumor adquiriera genes que le confieren ventajas (como resistencia a fármacos o mayor capacidad de metástasis), la HGT podría acelerar su evolución maligna.
3. Potencial Impacto Terapéutico (a largo plazo): Si bien este caso no mostró una ventaja adaptativa, la posibilidad de que otros cánceres adquieran genes relevantes para la enfermedad o la respuesta al tratamiento a través de HGT, por muy rara que sea, podría tener implicaciones para el diagnóstico y la terapia en el futuro.
4. Nuevas Vías de Investigación: Este hallazgo insta a la comunidad científica a buscar este fenómeno en otros tipos de cáncer, especialmente con el avance de las tecnologías de secuenciación de célula única y de lectura larga, que podrían facilitar su detección.

Conclusión: Una Perspectiva Más Amplia sobre la Evolución Tumoral

El estudio de Gori y colaboradores es un hito que nos obliga a ampliar nuestra visión sobre cómo los genomas cancerosos evolucionan y se diversifican. Aunque la transferencia horizontal de ADN nuclear del huésped al tumor parece ser un evento infrecuente en la naturaleza, el hecho de que pueda ocurrir abre una nueva y fascinante vía de investigación. La inmortalización de un pedazo de ADN de un perro que vivió hace dos milenios dentro de un linaje canceroso es un testimonio de los caminos inesperados que puede tomar la evolución. Este “robo” de ADN, aunque en este caso no confirió un superpoder aparente, nos recuerda que la biología del cáncer sigue guardando sorpresas y que aún hay mucho por descubrir sobre las intrincadas interacciones entre un tumor y su huésped.

Referencia: K. Gori, A. Baez-Ortega, A. Strakova, M.R. Stammnitz, J. Wang, J. Chan, K. Hughes, S. Belkhir, M. Hammel, D. Moralli, J. Bancroft, E. Drydale, K.M. Allum, M.V. Brignone, A.M. Corrigan, K.F. de Castro, E.M. Donelan, I.A. Faramade, A. Hayes, N. Ignatenko, R. Karmacharya, D. Koenig, M. Lanza-Perea, A.M. Lopez Quintana, M. Meyer, W. Neunzig, F. Pedraza-Ordoñez, Y. Phuentshok, K. Phuntsho, J.C. Ramirez-Ante, J.F. Reece, S.K. Schmeling, S. Singh, L.J. Tapia Martinez, M. Taulescu, S. Thapa, S. Thapa, M.G. van der Wel, A.S. Wehrle-Martinez, M.R. Stratton, & E.P. Murchison, Horizontal transfer of nuclear DNA in transmissible cancer, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (18) e2424634122, https://doi.org/10.1073/pnas.2424634122 (2025).