El pasado 6 de diciembre, un equipo reportó en PNAS [1] el papel de los aminoácidos en el interior de las células, como agentes moduladores de la separación líquido-líquido que juega un papel fundamental en la formación de gránulos de estrés.
Primero que nada, este es un trabajo de un área que tiene mucha importancia: el ambiente del citoplasma de las células. Hay mucho trabajo muy bonito alrededor de la formación de condensados de proteínas y ácidos nucleicos en las células, pero poco se sabe de su regulación intracelular. La separación líquido-líquido tiene un papel fundamental en formar condensados biomoleculares (BMCs por sus siglas en inglés) que juegan un papel muy importante en formar los pequeños vecindarios de proteínas, pero también tienen un papel importante en la formación de agregados patológicos como el Alzheimer. El estudio de la separación de fases mediada por moléculas intracelulares tiene un papel fundamental en estudiar como proteínas que aparentemente están desordenadas (se ha platicado algo de esto en Biología Molecular México sobre la importancia de los sistemas como AlphaFold2 y 3 tienen un reto grande con proteínas de esta naturaleza) que son más propensas a formar este tipo de condensados.
¿Por qué el título de este comentario habla de biofísica? Bueno, la idea es que este estudio aborda un problema fundamental del citoplasma de las células: las propiedades reológicas, que se refiere a las propiedades de un material de cómo se deforma cunado sufre estrés físico o se aplican fuerzas sobre este, que incluyen propiedades como la resistencia al estrés, el tiempo de relajación después de sufrir presión o fuerza, la viscosidad y el “cumplimiento” que es medir la capacidad de deformación del material. Todas estas son propiedades intrínsecas de las células, cuando se dividen, se mueven, se estiran, se contraen, tienen una cierta resistencia al estrés mecánico que sufren con todas estas transiciones. Ahora, ¿qué pasa en el citoplasma?
Los autores pudieron encontrar que la presencia de aminoácidos tiene un papel importante en la estabilidad de proteínas tanto in vitro como in vivo (en líneas celulares) que los aminoácidos, específicamente la prolina, la glutamina y la glicina, tienen un impacto en la separación de fases de las proteínas, dando una tendencia a mantenerlas en solución. Lo importante de este trabajo es que pone un primer paso en modular la acumulación de gránulos de estrés en células y que podría modificar la aproximación para controlar enfermedades neurodegenerativas cuya base molecular es la acumulación de gránulos de estrés, como son el Alzheimer, Parkinson, Huntington, y esclerosis amiotrófica lateral. Los aminoácidos que mostraron una disminución importante en el intervalo de los cientos milimolar son la prolina y glutamina, demostrado una disminución de gránulos de estrés y una disminución en sus grados de saturación (que estos están influidos sobre todo en la separación de fases por interacciones hidrofóbicas) y evitan la agregación de los gránulos de estrés. Los autores comentan algo que es importante, esta regulación además la ven con interacciones entre ácidos nucleicos (ADN de cadena sencilla) expandiendo el papel de los aminoácidos libre es en la regulación de estos procesos celulares. Los autores tienen como meta hacer análisis proteómicos para evaluar la composición cambiante de los gránulos de estrés sin aminoácidos adicionales y con estos, para encontrar la dinámica en la formación de estos gránulos. El lograr entender esta dinámica compleja del citoplasma, es decir, como interaccionan los componentes celulares, no solo es un camino terapéutico para enfermedades en las que la patología incluye la formación de gránulos de estrés, sino entender cómo le hace una célula para tener procesos bioquímicos y biofísicos (interacciones) complejas dentro de un especio tan reducido y lleno de cosas que potencialmente podrían funcionar mal… pero no lo hacen en la mayoría de los casos.
Referencia
[1] X. Xu, A.A. Rebane, L. Roset Julia, K.A. Rosowski, E.R. Dufresne, F. Stellacci, Amino acids modulate liquid–liquid phase separation in vitro and in vivo by regulating protein–protein interactions, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 121 (50) e2407633121, https://doi.org/10.1073/pnas.2407633121 (2024).
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