Biologia Molecular Mexico

En Pocas Palabras:
Cuando una neurona sufre una lesión, pequeños fragmentos de ARN, originados de secciones repetitivas del genoma que a menudo se consideran “basura genética”, entran en acción. Un nuevo estudio revela que estos ARNs, llamados GI-SINEs (growth-inducing B2-SINEs), se activan específicamente tras una lesión nerviosa y juegan un papel crucial en promover el crecimiento y la regeneración de los axones (las “autopistas” de las neuronas). Lo hacen interactuando con la maquinaria de producción de proteínas de la célula, sugiriendo un sofisticado circuito de control para la reparación neuronal.

Contexto: El Desafío de la Regeneración Nerviosa y los Misteriosos SINEs
La capacidad de las neuronas para regenerarse después de una lesión es limitada, especialmente en el sistema nervioso central. Comprender los mecanismos que promueven el crecimiento axonal es fundamental para desarrollar terapias para lesiones de la médula espinal, daño cerebral o enfermedades neurodegenerativas.

Dentro de nuestro genoma, existen vastas regiones compuestas por elementos repetitivos, como los SINEs (Short Interspersed Nuclear Elements). Durante mucho tiempo, se pensó que gran parte de este ADN no codificante era inútil. Sin embargo, la ciencia está descubriendo cada vez más que estos elementos pueden transcribirse a ARN y desempeñar funciones reguladoras importantes. Los B2-SINEs son un tipo de SINE específico de roedores.

El Descubrimiento: Los GI-SINEs, Directores de Orquesta de la Reparación
Un equipo internacional, liderado por Mike Fainzilber del Instituto Weizmann de Ciencias (Israel) e Indrek Koppel de la Universidad Tecnológica de Tallin (Estonia), ha identificado un subconjunto específico de estos ARNs B2-SINE, a los que llamaron GI-SINEs (Growth-Inducing B2-SINEs), como actores clave en la respuesta a lesiones neuronales.

1. Activación Selectiva tras la Lesión: Descubrieron que los GI-SINEs se producen en grandes cantidades en las neuronas sensoriales después de una lesión nerviosa (como un daño en el nervio ciático), pero curiosamente, no se activan de la misma manera en las neuronas ganglionares de la retina (parte del sistema nervioso central) tras una lesión del nervio óptico. Esto podría explicar, en parte, por qué las neuronas periféricas se regeneran mejor que las centrales.

2. Promotores del Crecimiento Axonal: Cuando los investigadores aumentaron artificialmente los niveles de GI-SINEs en neuronas lesionadas (tanto sensoriales como del sistema nervioso central, incluyendo la retina y el tracto corticoespinal), observaron una mejora significativa en el crecimiento de los axones. ¡Los GI-SINEs actúan como un fertilizante para las neuronas dañadas!

3. Regulación por AP-1: La producción de estos GI-SINEs está controlada por factores de transcripción de la familia AP-1, que son conocidos por activarse en respuesta al estrés y las lesiones celulares. Esto conecta la respuesta a la lesión con la producción de estos ARNs reparadores.
4. Socios Estratégicos: Ribosomas y Nucleolina: Los GI-SINEs no trabajan solos. Se descubrió que interactúan directamente con proteínas ribosomales (la maquinaria que sintetiza proteínas) y con la nucleolina, una proteína que transporta ARNm y regula la producción de proteínas en los axones.
5. Un Circuito Integrado: Estas interacciones sugieren que los GI-SINEs forman parte de un circuito fisiológico que vincula la activación de genes de respuesta a la lesión (a través de AP-1) con la regulación de la síntesis de proteínas directamente donde se necesita para el crecimiento axonal. Cuando se bloquearon los GI-SINEs usando pequeñas moléculas (oligonucléotidos antisentido), se interrumpió tanto el crecimiento neuronal como las interacciones entre la nucleolina y los ribosomas.

Cómo lo Hicieron:
El equipo utilizó una combinación de técnicas de secuenciación de ARN de última generación para identificar los cambios en los GI-SINEs tras una lesión, experimentos en cultivos neuronales y modelos animales de lesión nerviosa. Realizaron “pescas” moleculares (pull-downs) para identificar con qué proteínas interactuaban los GI-SINEs y ensayos de proximidad (PLA) para visualizar estas interacciones dentro de las células.

Relevancia e Implicaciones: Nuevas Pistas para la Reparación Neuronal
Este estudio redefine nuestra comprensión de los elementos repetitivos del genoma y abre nuevas avenidas para la neurociencia y la medicina regenerativa:

• Función para el ADN “Basura”: Demuestra que los ARNs derivados de elementos SINE no son meros espectadores, sino componentes activos y cruciales de la fisiología neuronal.
• Un Nuevo Mecanismo de Crecimiento: Identifica un circuito molecular novedoso que integra la transcripción génica con la traducción localizada de proteínas para la regeneración axonal.
• Dianas Terapéuticas Potenciales: Los GI-SINEs y sus interacciones podrían convertirse en nuevas dianas para desarrollar terapias que promuevan la reparación de nervios después de lesiones o en enfermedades neurodegenerativas. La capacidad de los GI-SINEs para potenciar el crecimiento incluso en neuronas del sistema nervioso central es particularmente prometedora.
• Evolución Convergente: Los autores sugieren que elementos similares a los GI-SINEs podrían existir en otros organismos, incluyendo humanos (donde los elementos Alu son funcionalmente parecidos), abriendo la puerta a una comprensión más amplia de estos mecanismos.

Puntos Clave:

• Pequeños ARNs llamados GI-SINEs, derivados de regiones repetitivas del genoma, se activan tras una lesión en neuronas sensoriales.
• Estos GI-SINEs promueven activamente el crecimiento y la regeneración de los axones.
• Su producción es regulada por los factores de transcripción AP-1, conocidos por su respuesta a lesiones.
• Los GI-SINEs interactúan con ribosomas y la proteína nucleolina para regular la síntesis de proteínas.
• Este descubrimiento revela un circuito integrado para la reparación neuronal y podría ofrecer nuevas dianas terapéuticas.

Referencia del Artículo Original:
Zahavi, E. E., Koppel, I., Kawaguchi, R., Oses-Prieto, J. A., Briner, A., Monavarfeshani, A., … & Fainzilber, M. (2025). Repeat-element RNAs integrate a neuronal growth circuit. Cell, 188, 1-16. Publicado: 7 Agosto 2025. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.030