Biologia Molecular Mexico

Dentro de nuestras células, los lisosomas actúan como sofisticados centros de reciclaje y degradación, manteniendo un ambiente interno muy ácido (pH 4.5-5.0) para que sus enzimas puedan descomponer desechos moleculares y patógenos. Mantener esta acidez precisa es vital. Si los lisosomas se vuelven demasiado o muy poco ácidos, la célula puede enfermar, contribuyendo a diversos trastornos, desde enfermedades de almacenamiento lisosomal hasta neurodegeneración.

Se sabe que una “bomba de protones” (la V-ATPasa) introduce protones (H⁺) para acidificar el lisosoma, y recientemente se descubrió un canal (TMEM175) que permite una “fuga rápida” de protones para evitar la sobreacidificación extrema. Sin embargo, faltaba identificar un mecanismo para una “fuga lenta” y constitutiva de protones, necesaria para el ajuste fino del pH en condiciones normales. Un nuevo estudio publicado en la prestigiosa revista Cell ha identificado a un jugador inesperado en este rol crucial: la proteína SLC7A11.

SLC7A11: Más que un Transportador de Superficie

SLC7A11 es una proteína bien conocida por su función en la membrana externa de la célula, donde intercambia el aminoácido cistina (hacia adentro) por glutamato (hacia afuera). Este papel es famoso porque la inhibición de SLC7A11 (por ejemplo, con el fármaco erastin) puede inducir un tipo específico de muerte celular llamada ferroptosis, dependiente del hierro y el estrés oxidativo.

Lo sorprendente del nuevo estudio, liderado por investigadores de la Universidad de Zhejiang y la Universidad de Michigan, entre otros, es que descubrieron que SLC7A11 también reside en la membrana de los lisosomas. Y allí, realiza una función completamente nueva y vital: actúa como un transportador no convencional de protones (H⁺) hacia afuera del lisosoma.

Un Mecanismo Único de Fuga de Protones

¿Cómo lo hace? SLC7A11 sigue moviendo sus sustratos habituales, cistina y glutamato, pero aprovechando sus propiedades químicas y los enormes gradientes de concentración que existen entre el citosol y el lisosoma (mucha cistina dentro, mucho glutamato fuera). Al mover cistina hacia afuera y glutamato hacia adentro del lisosoma, SLC7A11 consigue, indirectamente, pero de forma efectiva, expulsar protones del lisosoma, contribuyendo a esa “fuga lenta” necesaria para mantener el pH en su punto óptimo. Es un mecanismo de transporte de H⁺ totalmente diferente al de los canales iónicos convencionales.

Las Consecuencias de un Mal Funcionamiento

El estudio demostró que cuando SLC7A11 falta o no funciona correctamente en los lisosomas:

1. Sobreacidificación Lisosomal: Los lisosomas se vuelven demasiado ácidos.
2. Fallo en la Degradación: Esta acidez incorrecta impide que las enzimas lisosomales funcionen bien, acumulándose “basura” celular.

3. Muerte por Ferroptosis: La falta de la función lisosomal de SLC7A11 (independiente de su función en la membrana externa) es necesaria para prevenir la ferroptosis inducida por erastin. Sin esta “válvula de escape” de protones, la célula se vuelve vulnerable.

4. Agregación de α-sinucleína (Parkinson): En neuronas (incluyendo células derivadas de pacientes con Parkinson que portaban variantes raras de SLC7A11), la disfunción de SLC7A11 y la consiguiente sobreacidificación lisosomal facilitaron la acumulación patológica de α-sinucleína, una proteína clave cuya agregación es característica de la enfermedad de Parkinson. Corregir la acidez lisosomal revirtió estos problemas.

Conclusión: Un Vínculo Molecular Clave

Este trabajo revela una función completamente nueva y fundamental para SLC7A11 como regulador del pH lisosomal, actuando como una vía de escape lenta y constitutiva de protones. Más importante aún, establece un vínculo molecular directo entre la homeostasis del pH lisosomal mediada por SLC7A11, la muerte celular por ferroptosis y la patología de la enfermedad de Parkinson. Estos hallazgos no solo profundizan nuestra comprensión de la biología básica del lisosoma, sino que también abren nuevas vías para explorar terapias dirigidas a la función lisosomal en enfermedades neurodegenerativas y cáncer.

Referencia: Zhou, N., Chen, J., Hu, M., et al. (2025). SLC7A11 is an unconventional H+ transporter in lysosomes. Cell, 188, 1–18. DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.004 (Nota: El DOI y fecha exacta de publicación final pueden variar)