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En Pocas Palabras:

Un estudio innovador revela que la pérdida del cromosoma Y (LOY), una alteración genética común en hombres a medida que envejecen, no solo ocurre en las células tumorales, sino también en las células T (un tipo de célula inmunitaria) dentro del microambiente tumoral. Sorprendentemente, la LOY en ambos tipos celulares está correlacionada y, cuando ocurre simultáneamente, se asocia con los peores resultados para los pacientes. Este hallazgo sugiere que la LOY en las células inmunitarias podría afectar la respuesta contra el cáncer y abre nuevas vías para entender por qué la LOY en la sangre se asocia con una mayor mortalidad por cáncer en hombres.

El Enigma del Cromosoma Y y el Cáncer

El cromosoma Y, característico de los hombres, ha sido durante mucho tiempo un tanto subestimado en la investigación del cáncer, a menudo considerado como un desierto genético con poca relevancia más allá de la determinación del sexo. Sin embargo, estudios recientes han comenzado a cambiar esta perspectiva. Se ha observado que la pérdida del cromosoma Y (LOY), un evento somático (no heredado) que ocurre con frecuencia en las células sanguíneas de los hombres a medida que envejecen, se asocia con una mayor mortalidad general y un mayor riesgo de morir por diversos tipos de cáncer epitelial. Además, la LOY dentro de las propias células tumorales también se ha relacionado con un peor pronóstico.

Estas observaciones plantean preguntas fundamentales: ¿Por qué la LOY en las células sanguíneas (que incluyen células inmunes) afecta el curso del cáncer? ¿Existe alguna relación entre la LOY en las células inmunes y la LOY en las células cancerosas? ¿Cuáles son las consecuencias de esta pérdida a nivel celular y clínico?

Un Estudio Exhaustivo para Conectar los Puntos

Un equipo de investigadores liderado por Xingyu Chen, Yiling Shen, Simon R. V. Knott y Dan Theodorescu, y publicado en la prestigiosa revista Nature, se propuso responder a estas preguntas mediante un análisis pan-cancerígeno integral. Utilizaron datos de secuenciación de ARN (bulk y de célula única) de 29 tipos de tumores humanos, complementados con modelos de ratón de cáncer (autóctonos y singénicos).

Hallazgos Clave: Una Red Interconectada de Pérdida del Y

Los resultados del estudio son reveladores y establecen un nuevo paradigma:

1. LOY Generalizada en el Tumor: No solo las células epiteliales malignas mostraron la prevalencia más alta de LOY, sino que la LOY también estaba presente en células estromales (de soporte) y, crucialmente, en células inmunes dentro del microambiente tumoral (TME).

2. Correlación entre Células: Se encontró una fuerte correlación entre la LOY en las células epiteliales malignas y la LOY en las células benignas del TME, tanto en datos humanos como en modelos de ratón. Es más, la proporción de LOY en las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de los pacientes se correlacionó con la LOY en las células inmunes y malignas dentro del tumor. Esto sugiere un vínculo sistémico o un microambiente que favorece la LOY en múltiples tipos celulares.

3. Impacto en las Células T: Cuando la LOY ocurría en células benignas, el mayor cambio fenotípico se observó en los linfocitos T CD4+ y CD8+. Ambos tipos de células T mostraron firmas transcripcionales de inmunosupresión, lo que significa que su capacidad para combatir el cáncer podría estar comprometida.

4. Pronóstico Agravado por LOY Concurrente: Clínicamente, el pronóstico de los pacientes con tumores epiteliales con LOY se deterioraba aún más si sus células T CD4+ y CD8+ dentro del tumor también presentaban LOY. De hecho, la LOY en las células tumorales y la LOY en las células T predijeron de forma independiente la supervivencia, siendo los tumores con LOY concurrente en ambos compartimentos los que tuvieron los peores resultados.

¿Cómo Ocurre y Por Qué Importa?

Los investigadores proponen un modelo donde la LOY en las células inmunes está vinculada a la LOY en las células malignas. Aunque los mecanismos exactos de inducción o selección compartida aún deben dilucidarse por completo, las consecuencias son claras:

• Disfunción Inmunitaria: Las células T con LOY muestran características de agotamiento y menor capacidad efectora, lo que podría dificultar la eliminación del tumor por parte del sistema inmunitario.
• Implicaciones Terapéuticas: Dado que muchas inmunoterapias modernas, como las terapias con células T infiltrantes de tumores (TIL) o las células CAR-T, dependen de la funcionalidad de las células T, la presencia de LOY en estas células podría afectar la eficacia de dichos tratamientos. Conocer el estado del cromosoma Y en las células T seleccionadas para estas terapias podría ser relevante.

La “Firma Y” para Detectar LOY

Para facilitar el estudio de la LOY a partir de datos de expresión génica (que son más comunes que los datos de ADN a nivel de célula única), el equipo desarrolló una “firma transcripcional del cromosoma Y” (YchrS) basada en la expresión de nueve genes del cromosoma Y que se expresan de manera estable. Esta firma permite predecir con alta precisión la presencia o ausencia de LOY a nivel de ADN.

Conclusión: El Cromosoma Y No Es Silencioso en el Cáncer

Este estudio cambia fundamentalmente nuestra comprensión del papel de la pérdida del cromosoma Y en el cáncer. Ya no se puede considerar un evento aislado en las células tumorales, sino un fenómeno que también afecta profundamente al componente inmunitario del microambiente tumoral, con consecuencias directas para el pronóstico del paciente.

Los hallazgos de Chen, Shen y colaboradores establecen una base conceptual para un modelo experimentalmente tratable que puede explicar, al menos en parte, por qué los hombres con LOY en sus células sanguíneas tienen un mayor riesgo de muerte por cáncer. Abre nuevas vías de investigación para entender los mecanismos moleculares subyacentes a la LOY en diferentes tipos celulares y para explorar si la restauración de la función de los genes del cromosoma Y o la mitigación de los efectos de su pérdida en las células T podría mejorar los resultados de las inmunoterapias contra el cáncer.

Referencia del Artículo:

Chen, X., Shen, Y., Choi, S., Abdel-Hafiz, H. A., Basu, M., Hoelzen, L., … & Theodorescu, D. (2025). Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09071-2
(Publicado online; la paginación y el volumen exactos se determinarán en la versión final).