Biologia Molecular Mexico

La terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) ha revolucionado el tratamiento de ciertos cánceres sanguíneos. Sin embargo, su aplicación exitosa contra tumores sólidos se ha topado con obstáculos significativos: la toxicidad fuera del tumor (cuando las células CAR-T atacan tejido sano que expresa el mismo antígeno diana), el agotamiento funcional de las células T y su persistencia limitada en el paciente. Un innovador estudio publicado en Cell por Longwei Liu, Yingxiao Wang y colaboradores [1] presenta una solución ingeniosa: las células “EchoBack-CAR T”, una plataforma terapéutica controlada por ultrasonido enfocado (FUS) y dotada de un mecanismo de auto-refuerzo que promete superar estas limitaciones críticas.

El Desafío de los Tumores Sólidos

A diferencia de los cánceres líquidos, los tumores sólidos presentan un microambiente complejo y, a menudo, los antígenos diana para las CAR-T también se expresan, aunque a niveles bajos, en tejidos sanos vitales. Esto provoca que las células CAR-T convencionales, que están “siempre encendidas”, puedan causar daños colaterales graves (toxicidad “on-target, off-tumor” u OTOT). Además, la estimulación antigénica constante dentro del tumor puede llevar a las células CAR-T a un estado de agotamiento, perdiendo su capacidad destructora y sin persistir lo suficiente para eliminar completamente el cáncer. Se necesita, por tanto, un control preciso sobre cuándo y dónde se activan las células CAR-T.

La Solución EchoBack: Ultrasonido y Retroalimentación Inteligente

El equipo de investigación abordó este desafío mediante la “sonogenética”, utilizando el ultrasonido enfocado (FUS) –una técnica no invasiva que puede generar calor localizado en puntos precisos del cuerpo– como un interruptor remoto para activar las células CAR-T.

1. Promotor Ultrasensible Optimizado: El primer paso fue encontrar un “interruptor genético” extremadamente sensible al calor inducido por FUS. Mediante una técnica de búsqueda o screening genético de alto rendimiento basada en evolución dirigida (Sort-seq), identificaron un promotor derivado del gen de choque térmico (HSP) con una inducibilidad significativamente mayor y más rápida que los promotores estándar, incluso con pulsos de calor breves y compatibles con aplicaciones clínicas.
2. El Circuito “EchoBack” (Retroalimentación Positiva): Aquí radica la innovación clave. Simplemente encender las CAR-T con FUS no es suficiente, ya que la expresión del CAR disminuiría rápidamente tras el estímulo. Los investigadores diseñaron un circuito genético sintético de retroalimentación positiva. Este circuito “escucha” la señalización intracelular que se produce naturalmente cuando la célula CAR-T reconoce y se activa contra una célula tumoral. Esta señal de activación tumoral es redirigida por el circuito para mantener y reforzar la producción de más moléculas CAR en la propia célula T. Es decir, el compromiso efectivo con el tumor se convierte en una señal para que la célula T siga produciendo las armas (CAR) que necesita. Este diseño “EchoBack” permite que un pulso transitorio de FUS desencadene una respuesta CAR-T sostenida y duradera, siempre que las células T estén interactuando activamente con el tumor.

Resultados Prometedores: Eficacia y Seguridad

Los investigadores probaron las células EchoBack-CAR T dirigidas contra el antígeno GD2, presente en glioblastoma (GBM), y contra PSMA, presente en cáncer de próstata.

• Eficacia Mejorada: En modelos 3D de esferoides tumorales in vitro y en modelos de ratón con tumores subcutáneos y ortotópicos (implantados en el cerebro para GBM), las células EchoBack-CAR T activadas por FUS demostraron una capacidad significativamente mayor para eliminar los tumores y mejorar la supervivencia en comparación con las células CAR-T estándar (constitutivas) o aquellas con un control FUS simple (sin el bucle EchoBack). Notablemente, un solo pulso corto de FUS fue suficiente para iniciar una respuesta antitumoral robusta y prolongada.
• Menor Agotamiento: El análisis transcriptómico a nivel de célula única (scRNA-seq) reveló que las células EchoBack-CAR T, tras una estimulación crónica con células tumorales, mostraban perfiles asociados a una mayor citotoxicidad y, crucialmente, a un menor agotamiento funcional en comparación con las células CAR-T estándar. El diseño permite “descansos” periódicos que parecen preservar la funcionalidad de las células T.
• Mayor Seguridad: Al requerir la activación por FUS localizada en el tumor, se minimiza el riesgo de ataque a tejidos sanos distantes. En los modelos animales, no se observó la toxicidad sistémica (como pérdida de peso) que a veces acompaña a las terapias CAR-T constitutivas. En modelos que simulaban la toxicidad fuera del tumor, las EchoBack-CAR T respetaron los tumores “distales” de baja expresión antigénica, mientras que las CAR estándar los atacaron.

Conclusión e Implicaciones

La ingeniería de las células EchoBack-CAR T representa un avance conceptual y práctico significativo para la inmunoterapia de tumores sólidos. Al combinar un control externo preciso y no invasivo (FUS) con un diseño genético inteligente que dota a las células T de una capacidad de auto-refuerzo dependiente del contexto tumoral, esta plataforma aborda simultáneamente los problemas de toxicidad, agotamiento y persistencia. Su diseño modular permite adaptarlo a diferentes antígenos y tipos de cáncer, abriendo la puerta a terapias CAR-T más seguras, eficaces y duraderas para una amplia gama de tumores sólidos que hasta ahora han sido difíciles de tratar.

Referencia

[1] Engineering sonogenetic EchoBack-CAR T cells Liu, Longwei et al. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.035