Biologia Molecular Mexico

En Pocas Palabras:
Un nuevo estudio revela que, aunque el ADN se organiza en complejos “centros de actividad” (hubs) para regular los genes, la activación génica parece depender más de las interacciones directas y simples entre regiones reguladoras que de estas estructuras 3D cooperativas. La proteína CTCF es crucial para formar estos hubs, pero su ausencia no impide mayormente que los genes se enciendan o apaguen correctamente, lo cual es un descubrimiento genial.

Contexto: El Origami del ADN y la Activación Génica
Dentro de nuestras células, el ADN no es una simple hebra lineal; está increíblemente empaquetado y plegado en una estructura tridimensional compleja. Esta organización 3D es fundamental para la vida, ya que permite que regiones distantes del ADN, como los “enhancers” (potenciadores) y los “promotores” (interruptores de genes), se encuentren físicamente para controlar cuándo y dónde se activan los genes. Se pensaba que múltiples de estas interacciones cooperaban formando “hubs de cromatina” o centros de actividad, cruciales para una regulación génica eficiente, especialmente durante procesos como la diferenciación celular, donde una célula se transforma en otra especializada. La proteína CTCF es conocida por ayudar a delimitar estas regiones de interacción.

El Descubrimiento: Los Hubs son Importantes, pero no Indispensables para la Activación
Investigadores del Instituto Max Planck de Ciencias Multidisciplinarias y la Universidad de Gotinga utilizaron un sistema celular que permite transformar células linfoides (un tipo de glóbulo blanco) en macrófagos (otro tipo de célula inmune) para estudiar cómo se forman y funcionan estas estructuras 3D.

Mediante técnicas de alta resolución que permiten ver estas interacciones a nivel de pares de bases y también las interacciones múltiples (multi-way), encontraron que:

1. Correlación Estrecha: Existe una fuerte conexión entre la unión de proteínas reguladoras al ADN, la formación de interacciones 3D específicas y la activación de los genes.
2. Organización en Hubs: Los genes específicos de tejido se organizan en estos “hubs de cromatina”, donde múltiples enhancers, promotores y sitios de unión a CTCF interactúan cooperativamente.
3. El Papel de CTCF: La proteína CTCF es fundamental para la formación de estos hubs. Cuando los investigadores eliminaron CTCF de las células, la formación de estos hubs se vio gravemente afectada.
4. La Sorpresa: A pesar de la drástica reducción en la formación de hubs tras la eliminación de CTCF, los efectos sobre la expresión génica (cuánto se “encienden” o “apagan” los genes) fueron sorprendentemente modestos.
5. La Explicación: Los cambios observados en la expresión génica podían explicarse por una “reconfiguración” de las interacciones directas entre enhancers y promotores individuales. Es decir, aunque los complejos hubs se desarmaran, las conexiones más simples entre un enhancer y su promotor objetivo podían seguir ocurriendo y eran suficientes para regular la mayoría de los genes.

Este hallazgo sugiere que las interacciones directas entre enhancers y promotores juegan un papel en la regulación génica que es, en gran medida, independiente de su participación en los hubs cooperativos más grandes.

Cómo lo Hicieron:
El equipo combinó análisis de interacciones cromosómicas a diferentes escalas (Micro-Capture-C para alta resolución de interacciones por pares, y Tri-C para interacciones múltiples), junto con estudios de la expresión de genes nacientes, la accesibilidad de la cromatina y la unión de proteínas clave (como Mediator, cohesina y CTCF). Crucialmente, realizaron estos experimentos en células donde podían inducir la eliminación de la proteína CTCF, lo que les permitió separar los efectos de los hubs de los de las interacciones más simples.

Relevancia e Implicaciones:
Estos resultados desafían la idea de que los grandes hubs de cromatina son siempre esenciales para la activación génica. Si bien CTCF y los hubs que ayuda a formar son importantes para la organización 3D del genoma, la activación génica per se parece depender más fundamentalmente de la capacidad de los enhancers individuales para “contactar” a sus promotores. Esto sugiere una jerarquía en la regulación génica: las interacciones directas y específicas son la base, mientras que los hubs podrían tener roles más sutiles o contextuales, o ser un subproducto de otros mecanismos de organización del genoma. Comprender esta relación estructura-función es vital para entender cómo se desarrollan las células y cómo pueden surgir enfermedades cuando esta regulación falla.

Puntos Clave:

• El ADN se organiza en “hubs” 3D donde interactúan múltiples regiones reguladoras.
• La proteína CTCF es crucial para formar estos hubs.
• Eliminar CTCF desmantela los hubs, pero la expresión génica cambia de forma modesta (lo cual es inesperado).
• La activación génica parece depender más de interacciones directas entre enhancers y promotores que de los hubs cooperativos.
• Esto sugiere que las interacciones enhancer-promotor más simples son fundamentales y pueden funcionar independientemente de los hubs.

Referencia del Artículo Original:
Karpinska, M. A., Zhu, Y., Fakhraei Ghazvini, Z., Ramasamy, S., Barbieri, M., Cao, T. B. N., … & Oudelaar, A. M. (2025). CTCF depletion decouples enhancer-mediated gene activation from chromatin hub formation. Nature Structural & Molecular Biology. Publicado online: 13 Mayo 2025. https://doi.org/10.1038/s41594-025-01555-z