Biologia Molecular Mexico

El sistema inmunitario, y en particular los linfocitos T que infiltran tumores (conocidos como TILs), son nuestra primera línea de defensa contra el cáncer. Las inmunoterapias modernas, como los inhibidores de puntos de control (ICIs) tipo anti-PD-1, buscan reactivar a estos TILs para que destruyan las células tumorales. Sin embargo, muchos cánceres desarrollan resistencia. ¿Cómo lo logran? Un estudio reciente publicado en la prestigiosa revista Nature desvela un mecanismo de evasión inmune increíblemente sofisticado y hasta ahora desconocido: el cáncer transfiere sus propias mitocondrias a los linfocitos T para sabotearlos desde dentro. Recordemos un trabajo más antiguo en el que se demostró que algunos tumores hacen unos tubos delgaditos para robarle a los TILs sus mitocondrias, ahora se demuestra que sus mitocondrias “defectuosas” para deteriorar la acción de los TILs.

Las mitocondrias son las “centrales energéticas” de las células, cruciales para la función de los linfocitos T. Ya se sabía que los TILs en el microambiente tumoral a menudo sufren de disfunción mitocondrial, pero las causas exactas no estaban claras. Investigadores liderados por Yosuke Togashi y colaboradores de instituciones como el Chiba Cancer Center y la Universidad de Okayama] decidieron investigar a fondo.

La Sorpresa: ADN Mitocondrial Compartido

Analizando muestras clínicas de pacientes con cáncer, el equipo descubrió algo sorprendente: encontraron mutaciones en el ADN mitocondrial (mtDNA) dentro de los TILs que eran idénticas a las mutaciones presentes en las células cancerosas del mismo paciente. Esto sugería una posibilidad radical: que las mitocondrias (o al menos su ADN) estaban siendo transferidas desde las células tumorales a los linfocitos T.

Confirmando la Transferencia: Un Caballo de Troya Celular

Mediante experimentos ingeniosos utilizando marcadores fluorescentes específicos para mitocondrias (como MitoDsRed) y técnicas de seguimiento celular, los investigadores confirmaron visualmente que las mitocondrias de las células cancerosas eran transferidas físicamente a los TILs con los que entraban en contacto, tanto in vitro como in vivo en modelos animales. Esta transferencia podía ocurrir a través de nanotúbulos (TNTs) que conectan directamente las células o mediante vesículas extracelulares (EVs) liberadas por el tumor.

Lo más impactante fue descubrir que este no era un evento menor. Con el tiempo, las mitocondrias transferidas desde el cáncer llegaban a reemplazar casi por completo a las mitocondrias originales del linfocito T (un proceso llamado reemplazo homoplásmico). ¿Cómo? Parece que las mitocondrias de los TILs son sensibles a la “mitofagia” (autodestrucción de mitocondrias dañadas) inducida por el estrés oxidativo (ROS) generado por el cáncer en el microambiente. Sin embargo, las mitocondrias transferidas desde el cáncer parecían ser resistentes a este proceso, en parte gracias a moléculas inhibidoras de mitofagia (como la proteína USP30) que “viajaban” junto con ellas. El resultado: las mitocondrias sanas del TIL se destruyen, y las defectuosas del cáncer toman su lugar.

Las Consecuencias: Linfocitos T Disfuncionales

¿Qué ocurre cuando un linfocito T recibe estas mitocondrias “regaladas” pero a menudo mutadas y defectuosas del cáncer? Los resultados son nefastos para la respuesta inmune:

1. Disfunción Metabólica: Los TILs receptores mostraban un metabolismo alterado, con menor capacidad de respiración mitocondrial (OXPHOS).
2. Senescencia y Agotamiento: Acumulaban signos de envejecimiento celular (senescencia) y expresaban menos marcadores de memoria funcional.
3. Menor Capacidad Efectora: Tenían menor capacidad de dividirse, activarse y destruir células tumorales.
4. Resistencia a la Inmunoterapia: Fundamentalmente, esta disfunción hacía que los TILs fueran menos sensibles a la reactivación mediante el bloqueo de PD-1, una de las inmunoterapias más importantes.

Relevancia Clínica: Un Mal Pronóstico

El estudio no se quedó ahí. Analizaron datos clínicos de pacientes con melanoma y cáncer de pulmón tratados con inhibidores de PD-1. Confirmaron que aquellos pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones en el mtDNA (y, por tanto, podían transferir mitocondrias defectuosas) tenían una peor respuesta al tratamiento y una menor supervivencia.

Conclusión

Este trabajo descubre un mecanismo de evasión inmune extraordinariamente astuto: el cáncer no solo se defiende, sino que activamente sabotea a sus atacantes transfiriéndoles sus propias “centrales energéticas” defectuosas. Esta transferencia mitocondrial induce disfunción en los linfocitos T y contribuye a la resistencia a la inmunoterapia. Comprender este proceso abre nuevas puertas para desarrollar futuras estrategias terapéuticas que puedan, quizás, bloquear esta transferencia o proteger a los TILs de sus efectos deletéreos.

Referencia: Ikeda, H., Kawase, K., Nishi, T. et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature 638, 225–235 (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08439-0