Biologia Molecular Mexico

Las mutaciones sinónimas han sido consideradas tradicionalmente como alteraciones genéticas neutrales debido a que no cambian la secuencia de aminoácidos de las proteínas. Sin embargo, el estudio publicado por Lan et al. en Cell [1] revela una dimensión previamente subestimada de estas mutaciones: su capacidad para alterar la modificación epitranscriptómica del ARN, particularmente la metilación en la posición N6 de la adenosina (m6A). Este hallazgo tiene implicaciones significativas en la biología del cáncer y en la evolución de los mecanismos de regulación génica.

Importancia del estudio

El trabajo identifica y caracteriza un nuevo tipo de mutaciones denominadas “mutaciones disruptivas de m6A” (m6A-DMs, por sus siglas en inglés), las cuales pueden alterar los patrones normales de modificación de m6A en el ARN mensajero (ARNm). Dentro de este grupo, las mutaciones sinónimas disruptivas de m6A (sm6A-DMs) se encuentran enriquecidas en genes supresores de tumores, como CDKN2A y BRCA2, sugiriendo que pueden desempeñar un papel activo en la oncogénesis.

Uno de los hallazgos clave es que la mutación sinónima CDKN2A-c.A294B disminuye la estabilidad del ARNm de CDKN2A, promoviendo el crecimiento tumoral. De manera similar, la mutación BRCA2-c.A1365G reduce los niveles de ARNm de BRCA2, lo que sensibiliza a los tumores a los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARPi). Estos descubrimientos sugieren que ciertas mutaciones sinónimas pueden actuar como impulsores tumorales mediante la alteración de mecanismos postranscripcionales.

Desde una perspectiva evolutiva, este estudio amplía nuestra comprensión sobre la selección natural y la evolución del cáncer. Tradicionalmente, las mutaciones sinónimas se han considerado evolutivamente neutras; sin embargo, este estudio demuestra que pueden ejercer presión selectiva al modificar la estabilidad y la regulación del ARNm. Esto podría implicar que la selección natural está actuando no solo sobre las secuencias de proteínas, sino también sobre la epitranscripción, un concepto novedoso que podría tener repercusiones en la investigación biomédica y en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Limitaciones del estudio

A pesar de sus hallazgos innovadores, el estudio tiene ciertas limitaciones. En primer lugar, las mutaciones disruptivas de m6A fueron identificadas a partir de datos pancancerígenos, lo que podría generar falsos positivos en tipos de cáncer específicos. Además, aunque se demostró que las sm6A-DMs afectan la estabilidad del ARNm, el estudio no profundiza en el impacto de estas mutaciones en la traducción y función proteica a largo plazo.

Otro aspecto a considerar es que el análisis se centra principalmente en el cáncer, pero la alteración de la metilación de m6A podría tener efectos en otras enfermedades. Futuros estudios podrían explorar si las sm6A-DMs desempeñan un papel en patologías neurodegenerativas o enfermedades autoinmunes, donde la regulación epitranscripcional también es crucial.

Relevancia para la biología del cáncer y la evolución

El impacto de este estudio en la biología del cáncer es notable, ya que redefine el concepto de mutación sinónima y su papel en la oncogénesis. No solo amplía la lista de posibles impulsores tumorales, sino que también abre la posibilidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Por ejemplo, dado que la mutación BRCA2-c.A1365G sensibiliza a los tumores a los inhibidores de PARP, podría utilizarse como biomarcador para seleccionar pacientes que responderían mejor a este tratamiento.

Desde un punto de vista evolutivo, el estudio sugiere que la regulación epitranscripcional es un factor clave en la selección de mutaciones en el genoma del cáncer. Esto podría explicar por qué ciertas mutaciones sinónimas se encuentran recurrentemente en genes relacionados con el cáncer.

En conclusión, este estudio aporta una nueva perspectiva sobre el papel de las mutaciones sinónimas en el cáncer y sugiere que la regulación epitranscripcional podría ser una pieza clave en la evolución de la enfermedad. Aunque existen limitaciones, los hallazgos podrían influir en el desarrollo de terapias más precisas y en la comprensión más amplia de la evolución del genoma humano en el contexto del cáncer.

Referencias

[1] Lan Y, Xia Z, Shao Q, Lin P, Lu J, Xiao X, Zheng M, Chen D, Dou Y, Xie Q. Synonymous mutations promote tumorigenesis by disrupting m6A-dependent mRNA metabolism. Cell. 2025 Feb 11:S0092-8674(25)00095-9. doi: 10.1016/j.cell.2025.01.026.