Biologia Molecular Mexico

El pasado 19 de marzo, fue publicado un trabajo en la revista Nature [1], en el que se describe un nuevo antifúngico que tiene un mecanismo novedoso de acción sobre organismos fúngicos, que son una amenaza creciente. Lo novedoso de este trabajo está en muchos niveles y los invitamos a descubrir por qué creemos que es un avance muy importante.

Calentamiento global y nuevas infecciones fúngicas

Si bien el número de organismos fúngicos que son patógenos de vertebrados todavía es limitado, con el aumento de la temperatura global se estima que este puede ser un problema serio en el futuro, ya que puede promover su adaptación a la temperatura corporal. Tan es así, que, en el 2022, la Organización Mundial de la Salud, emitió una lista de algunos patógenos fúngicos de importancia crítica para estudiar y combatir en un futuro.  En el caso de organismos fúngicos, hay un incremento en infecciones por estos organismos, muchos aislados presentan resistencia por el uso intensivo en agricultura y en humanos, así como, el creciente número de pacientes inmunocomprometidos. El descubrimiento de nuevos fármacos es complicado y sobre todo, requiere de mucho esfuerzo técnico para el descubrimiento de unas pocas moléculas candidatas a ser de uso terapéutico.

Por tal motivo, los autores de este trabajo usaron un método para el descubrimiento de un nuevo fármaco novedoso, el uso de una guía filogenética para encontrar en muchas especies bacterianas, grupos de genes asociados a la síntesis de metabolitos secundarios. El análisis reveló que la cepa de Streptomyces netropsis DSM 40259 contenía un grupo de genes con características novedosas en la síntesis de un policétido de tipo macrólido y con potencial de tener dos glicosilaciones. Los autores crecieron en el laboratorio este organismo bajo diferentes condiciones de crecimiento y encontraron la producción de una molécula llamada Mandimycin.

Pruebas antifúngicas

Los autores evaluaron el antifúngico descubierto con patógenos de alta importancia, encontrando una concentración mínima inhibitoria de entre 0.125 hasta 2 µg/mL de este compuesto novedoso, incluso en aislados que son resistentes a otros antifúngicos tanto in vitro como in vivo. El análisis del mecanismo de acción reveló que este nuevo antifúngico en lugar de tener como blanco el ergosterol, tiene como blanco los fosfolípidos de la membrana, resultado en la liberación de iones esenciales de la célula, causando la muerte del hongo, lo cual puede reducir la aparición de aislados resistentes. Además, en ensayos in vivo, la mandimycin no mostró daño en diferentes tejidos de ratón, contrario a lo que ocurre con un antifúngico muy usado, la anfotericina B.

Relevancia del estudio

En este estudio, se demuestra que el uso de herramientas computacionales para evaluar la biosíntesis de nuevos antimicrobianos. En este trabajo es evidente que se puede evaluar dos aspectos relevantes, uno, el encontrar un grupo de genes asociado a la producción de nuevos fármacos y dos, evaluar con los datos masivos de secuenciación que se tienen, si los nuevos productos antimicrobianos potencialmente pueden presentar resistencia. Los autores probaron qué sucedía si la bacteria producía una versión no glicosilada del mismo compuesto y lo que encontraron es que pierde su actividad, aunque, el análisis bioinformático sugiere que no hay enzimas que sean capaces de eliminar estos azúcares.

Conclusión

Este es un trabajo muy importante porque presenta una forma novedosa de buscar nuevos fármacos con actividad antimicrobiana, antiviral e incluso en otros males, como cáncer y enfermedades autoinmunes. La mandimycin es un compuesto novedoso, con un mecanismo único de acción, con mayor solubilidad que la anfotericina B y con toxicidad reducida. Aún con el creciente número de casos de enfermedades fúngicas, es una esperanza tener herramientas basadas en la biología molecular para poder enfrentar nuevas amenazas.  

Referencia

[1] Deng Q, Li Y, He W, Chen T, Liu N, Ma L, Qiu Z, Shang Z, Wang Z. A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane. Nature. 2025 Mar 19. doi: 10.1038/s41586-025-08678-9.