Biologia Molecular Mexico

La lucha contra la malaria, una de las enfermedades infecciosas más devastadoras a nivel mundial, enfrenta desafíos crecientes como la resistencia a los insecticidas y cambios en el comportamiento de los mosquitos vectores (Anopheles). Esto ha impulsado la búsqueda de estrategias innovadoras para el control vectorial. Una línea de investigación prometedora son las “endotoxinas”: fármacos administrados a humanos o animales que hacen que su sangre sea tóxica para los insectos hematófagos que se alimentan de ellos. Aunque la ivermectina ha sido el principal candidato estudiado, su eficacia y aplicabilidad a gran escala presentan limitaciones. Un nuevo estudio publicado en Science Translational Medicine por Lee R. Haines, Ghaith Aljayyoussi, Álvaro Acosta-Serrano y colaboradores [1], presenta evidencia convincente de que la nitisinona, un fármaco ya aprobado para tratar enfermedades metabólicas raras en humanos posee una potente actividad mosquitocida y podría representar una nueva herramienta complementaria para la prevención de la transmisión de la malaria.

El Blanco Molecular: Inhibiendo una Enzima Clave

La nitisinona actúa inhibiendo la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD), crucial en la ruta catabólica de la tirosina. Estudios previos habían demostrado que la inhibición de la HPPD es letal para varios insectos hematófagos, probablemente porque interfiere con la digestión de la sangre o causa acumulación tóxica de tirosina. Dado que la nitisinona ya se utiliza crónicamente en humanos para tratar la tirosinemia tipo I y la alcaptonuria (una enfermedad donde se acumula ácido homogentísico, un derivado de la tirosina), los investigadores exploraron su potencial contra Anopheles gambiae, el principal vector de la malaria en África.

Demostrando la Eficacia: De Experimentos in vitro a Modelos y Pacientes

El equipo realizó una serie de experimentos rigurosos. Primero, alimentaron mosquitos A. gambiae criados en laboratorio con sangre humana que contenía diferentes concentraciones de nitisinona o ivermectina. Los resultados mostraron que la nitisinona era claramente mosquitocida de manera dependiente de la concentración. Aunque su concentración efectiva media (EC50) fue mayor que la de ivermectina, el análisis farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) reveló una ventaja clave. Modelando las concentraciones que ambos fármacos alcanzarían en la sangre humana con regímenes de dosificación terapéuticos relevantes, predijeron que la nitisinona mantendría niveles mosquitocidas (definidos por un umbral de razón de riesgo o Hazard Ratio, HR > 4) durante un período significativamente más largo (aproximadamente 16 días) en comparación con la ivermectina (aproximadamente 10-14 días, dependiendo de la dosis máxima simulada). Esto sugiere un efecto más sostenido para interrumpir la transmisión.

Crucialmente, la nitisinona demostró ser eficaz no solo contra mosquitos jóvenes, sino también contra mosquitos de mayor edad (9-13 días), que son epidemiológicamente más relevantes por tener mayor probabilidad de portar el parásito Plasmodium infeccioso. Esto contrasta con la ivermectina, cuya eficacia disminuyó notablemente en mosquitos más viejos. Además, la nitisinona mantuvo su letalidad contra una cepa de A. gambiae resistente a múltiples clases de insecticidas (Tiassalé), un hallazgo de enorme importancia práctica ante la creciente amenaza de la resistencia.

Para validar estos hallazgos en un contexto más real, los investigadores realizaron un experimento piloto utilizando muestras de sangre de pacientes con alcaptonuria que recibían tratamiento crónico con dosis bajas de nitisinona (2 mg/día). Sorprendentemente, la sangre de estos pacientes, incluso diluida, demostró ser altamente letal para los mosquitos, matándolos en cuestión de horas o pocos días, mientras que la sangre de un paciente sin tratar no tuvo efecto. Esto proporciona una prueba de concepto in vivo fundamental.

Finalmente, descartaron que la alta concentración de tirosina en sangre (un efecto secundario conocido del tratamiento con nitisinona) contribuyera a la toxicidad para los mosquitos, y mediante análisis metabolómicos confirmaron que la nitisinona, efectivamente, interrumpe la vía de degradación de la tirosina en los mosquitos alimentados.

Implicaciones y Perspectivas Futuras

Este estudio posiciona a la nitisinona como un candidato prometedor para el control vectorial de la malaria basado en endectocidas. Su perfil PK/PD favorable, su eficacia contra mosquitos viejos y resistentes a insecticidas, y la demostración de actividad en sangre de pacientes tratados con dosis bajas, le confieren ventajas potenciales sobre la ivermectina. Al ser un fármaco ya aprobado y con datos de uso (aunque limitados) en niños y durante el embarazo (sin efectos adversos reportados hasta ahora), su camino hacia un posible uso en campañas de salud pública podría ser más corto que el de un compuesto totalmente nuevo.

Si bien se necesita investigar más a fondo la seguridad de los regímenes de dosificación necesarios para el control de la malaria y optimizar su uso, este trabajo valida inequívocamente a la enzima HPPD de Anopheles como una diana vulnerable y abre una nueva y emocionante vía para desarrollar intervenciones complementarias que ayuden a acelerar la eliminación de la malaria.

Referencia

[1] Haines LR, Trett A, Rose C, García N, Sterkel M, McGuinness D, Regnault C, Barrett MP, Leroy D, Burrows JN, Biagini G, Ranganath LR, Aljayyoussi G, Acosta-Serrano Á. Anopheles mosquito survival and pharmacokinetic modeling show the mosquitocidal activity of nitisinone. Sci Transl Med. 2025 Mar 26;17(791):eadr4827. doi: 10.1126/scitranslmed.adr4827.