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El Misterio de los Cromosomas Sexuales Perdidos

En el libro de reglas de la biología de los mamíferos, el sistema de determinación del sexo XX (hembra) / XY (macho) parece una ley inmutable. El cromosoma Y, portador del gen clave Sry, es el interruptor que tradicionalmente inicia el desarrollo masculino. Sin embargo, la naturaleza está llena de excepciones sorprendentes y de ahí que debemos abrazar la diversidad y ser tolerantes con lo que nos brinda la naturaleza. Un ejemplo extraordinario se encuentra en el género Tokudaia, un grupo de ratas espinosas endémicas de unas pocas islas al suroeste de Japón. Dos de las tres especies de este género han hecho lo impensable: han perdido completamente su cromosoma Y junto con el gen Sry, pero, aun así, ¡producen machos y hembras! ¿Cómo es esto posible? ¿A dónde fueron a parar los genes esenciales del cromosoma Y? Un nuevo estudio publicado en Molecular Biology and Evolution, liderado por Miki Okuno y colaboradores de Japón, utiliza tecnología genómica de vanguardia para desentrañar este misterio evolutivo, revelando una historia de translocaciones, duplicaciones y un elemento genético clave que orquestó esta rápida transformación.

El Enigma Tokudaia: Tres Especies, Tres Destinos Cromosómicos

El género Tokudaia nos ofrece una ventana única a la evolución de los cromosomas sexuales:

1. T. osimensis y T. tokunoshimensis: Estas dos especies, que divergieron hace aproximadamente 1.1 millones de años, presentan un sistema XO/XO. Esto significa que tanto machos como hembras tienen un solo cromosoma X y carecen por completo del cromosoma Y y del gen Sry. A pesar de esto, desarrollan gónadas masculinas y son fértiles.
2. T. muenninki: Esta especie, que se separó de las otras hace unos 2.5-2.7 millones de años, conserva un sistema más cercano al estándar, XX/XY. Sin embargo, sus cromosomas sexuales también son peculiares: tanto el X como el Y se han fusionado con un par de autosomas (cromosomas no sexuales), creando neo-cromosomas sexuales gigantes. Además, su cromosoma Y ha sufrido múltiples amplificaciones de genes ligados al Y, incluyendo Sry.

Este escenario plantea preguntas fundamentales: ¿Cómo determinan el sexo las especies XO/XO sin Sry? ¿Qué pasó con los genes del cromosoma Y necesarios para funciones como la fertilidad masculina en estas especies?

Descifrando el Código: Genomas Completos Revelan la Historia

Para resolver este rompecabezas, los investigadores construyeron ensamblajes genómicos de alta calidad a nivel de cromosoma para las tres especies de Tokudaia, utilizando secuenciación de lectura larga (PacBio) y tecnología Hi-C. Esto fue crucial, especialmente para resolver la compleja estructura del neo-Y de T. muenninki y para rastrear el destino de los genes Y en las especies XO/XO.

El análisis comparativo reveló que:

• En T. osimensis y T. tokunoshimensis, los genes esenciales que originalmente estaban en el cromosoma Y (como Zfy, Eif2s3y, Uty, Tspy, Ddx3y) ahora se encuentran agrupados en una única región del cromosoma X (denominada Xq-region1). ¡Se mudaron antes de que el Y desapareciera!
• En T. muenninki, estos genes Y-derivados están distribuidos en varias regiones: dos en el cromosoma X (Xhet-region y Xq-region2) y una región mosaico muy grande y compleja en el cromosoma Y ancestral (ancY-het-region), además de múltiples copias de Sry.

El Actor Clave: BASD, el Facilitador de Rearreglos Genómicos

La investigación identificó un elemento genético crucial en esta historia: la BASD (Boundary-Associated Segmental Duplication). Esta secuencia es específica de roedores.

• Normal vs. Tokudaia: Mientras que en ratones y otras ratas la BASD suele encontrarse en 1 o 2 copias en la región equivalente a Xq-region1, en T. osimensis y T. tokunoshimensis su número ha aumentado a 3 y 4 copias, respectivamente, confinadas a esa región del X. En T. muenninki, la BASD ha experimentado una explosión: se encuentra no solo en el X, sino en más de 100 copias dispersas por las regiones derivadas del Y en el cromosoma Y.
• Motor de Cambios: La BASD actúa como un punto caliente para la recombinación homóloga no alélica (NAHR). Este mecanismo puede provocar duplicaciones, deleciones e inversiones cuando secuencias repetidas muy similares se “confunden” durante la reparación del ADN. La amplificación de BASD en Tokudaia probablemente facilitó la increíble cantidad de rearreglos cromosómicos observados.

Reconstruyendo la Pérdida del Y: Un Escenario Evolutivo Plausible

Basándose en la distribución de los genes Y, la estructura de los cromosomas y el papel de BASD, los autores proponen un escenario fascinante para la pérdida del Y en T. osimensis y T. tokunoshimensis:

1. Evento Inicial (Ancestro Tokudaia): Una translocación inicial movió una copia de BASD del cromosoma X al cromosoma Y ancestral.
2. Post-divergencia de T. muenninki: En el linaje que daría lugar a osimensis y tokunoshimensis, una región del Y (que contenía los genes Y esenciales y una copia de BASD) se escindió, posiblemente formando un ADN circular extracromosómico (eccDNA).
3. Integración en el X: Gracias a la homología proporcionada por las secuencias BASD presentes tanto en el eccDNA como en el cromosoma X (en Xq-region1), este eccDNA se reintegró en el cromosoma X mediante NAHR.
4. Pérdida del Y: Una vez que los genes esenciales del Y estaban a salvo en el cromosoma X, el resto del cromosoma Y, ahora redundante, pudo perderse por completo, dando lugar al sistema XO/XO.
5. Rearreglos Posteriores: Duplicaciones y/o inversiones adicionales mediadas por BASD en el cromosoma X explican las diferencias estructurales observadas hoy entre T. osimensis y T. tokunoshimensis.

En T. muenninki, la historia fue diferente, implicando fusiones con autosomas y una amplificación masiva de BASD y genes Y en el cromosoma Y, pero sin la pérdida completa de este.

¿Por Qué Salvar Algunos Genes Y? La Fertilidad en Juego

Aunque el gen Sry se perdió en dos especies, otros genes Y, como Eif2s3y, fueron consistentemente retenidos en el cromosoma X. Estudios previos han demostrado que Eif2s3y es crucial para la diferenciación de las células espermatogoniales y la fertilidad masculina, incluso en ausencia de otros genes Y. Su preservación subraya su papel fundamental e insustituible.

Implicaciones: Velocidad Evolutiva y el Papel de los Elementos Repetidos

Este estudio tiene implicaciones importantes:

• Evolución Rápida: Muestra cómo los cromosomas sexuales pueden experimentar transformaciones drásticas en escalas de tiempo evolutivas relativamente cortas (menos de 3 millones de años).
• Motor de Cambio: Destaca el papel crucial de las duplicaciones segmentarias (como BASD) y la recombinación no homóloga (NAHR) como motores de rearreglos cromosómicos y evolución rápida.
• Plasticidad del Genoma: Revela la sorprendente plasticidad del genoma y cómo los linajes pueden encontrar soluciones alternativas (pérdida del Y, determinación del sexo independiente de Sry) a problemas biológicos fundamentales.
• Modelo Único: Establece a Tokudaia como un sistema modelo clave para estudiar la pérdida del cromosoma Y, la evolución de los sistemas de determinación del sexo y la función de los genes ligados al Y.

Conclusión: Una Lección Magistral de Evolución Cromosómica

El trabajo de Okuno y colegas es una investigación detectivesca genómica que resuelve brillantemente el misterio de cómo las ratas espinosas Tokudaia osimensis y tokunoshimensis se deshicieron de su cromosoma Y. Al identificar la secuencia BASD como un facilitador clave de los rearreglos y proponer un mecanismo plausible vía eccDNA para la transferencia de genes esenciales del Y al X, este estudio no solo explica un caso evolutivo peculiar, sino que también ilumina los mecanismos generales que impulsan la evolución de los cromosomas sexuales en los mamíferos. Es un poderoso recordatorio de que la evolución no siempre sigue las reglas establecidas y que el estudio de las excepciones puede revelar principios biológicos fundamentales.

Referencia del Artículo:

Okuno, M., Matsuoka, K., Mochimaru, Y., Yamabe, T., Okano, M., Jogahara, T., Toyoda, A., Kuroiwa, A., & Itoh, T. (2025). Where did the Y chromosome in the spiny rat go, and how did it get there? Molecular Biology and Evolution, msaf102. https://doi.org/10.1093/molbev/msaf102
(Nota: Este artículo está como “advance article”, la paginación final podría variar).

(Nota2: una disculpa por las imágenes pero es un advanced article).