Biologia Molecular Mexico

En Pocas Palabras:

Los científicos han descubierto que los trinucleótidos de ARN (pequeños bloques de construcción de tres “letras” genéticas) no solo sirven como “ladrillos” para copiar hebras de ARN por una ribozima polimerasa (una enzima hecha de ARN), sino que también pueden “atrapar” las hebras de ARN separadas, evitando que se vuelvan a unir demasiado rápido. Este doble papel, combinado con ciclos de pH y congelación-descongelación, permite la replicación exponencial de ARN de doble cadena, incluyendo fragmentos de la propia ribozima. Este hallazgo desbloquea nuevas vías para modelar cómo pudo haber comenzado la replicación del ARN en las primeras etapas de la vida en la Tierra, incluso llevando a la emergencia de secuencias con información genética.

Sobre el origen de la vida:

En la búsqueda por comprender los orígenes de la vida en la Tierra, la replicación del ARN se considera un proceso absolutamente fundamental. La hipótesis del “mundo del ARN” postula que el ARN, y no el ADN, fue la molécula central de la vida temprana, capaz tanto de almacenar información genética como de catalizar reacciones químicas, al igual que las enzimas proteicas. Sin embargo, uno de los mayores obstáculos para validar esta hipótesis ha sido el “problema de la separación de hebras”: las moléculas de ARN de doble cadena (dúplex) son extraordinariamente estables y, una vez formadas después de una ronda de copia, sus dos hebras complementarias tienden a volver a unirse (realinear) muy rápidamente, impidiendo nuevas rondas de replicación. Ahora, un estudio revolucionario publicado en Nature Chemistry por James Attwater, Philipp Holliger y sus colaboradores del MRC Laboratory of Molecular Biology en Cambridge y UCL, ofrece una solución elegante y plausible a este enigma, demostrando cómo los sustratos de trinucleótidos de ARN, bajo ciclos físico-químicos simples, pueden permitir la replicación exponencial y abierta de ARN.

El Desafío de Copiar ARN:

Para que la vida evolucione, el material genético debe copiarse fielmente. En un hipotético mundo de ARN, esto implicaría que una hebra de ARN (+) sirviera de molde para sintetizar una hebra complementaria (-), y viceversa. El problema es que el producto de esta copia, un ARN de doble cadena, es termodinámicamente muy estable. Separar estas hebras requiere condiciones drásticas (como altas temperaturas) que a su vez degradan el ARN, especialmente en presencia de los iones divalentes (como el Mg²⁺) necesarios para la actividad de las ribozimas (enzimas de ARN) que catalizarían la replicación. E incluso si las hebras se separan, tienden a volver a juntarse antes de que puedan ser copiadas nuevamente.

La Solución Inesperada: Trinucleótidos al Rescate

El equipo de Holliger se centró en una ribozima polimerasa artificial que habían desarrollado previamente, capaz de utilizar trinucleótidos trifosfatados (bloques de construcción de ARN de tres unidades) como sustratos para copiar ARN, en lugar de los mononucleótidos individuales que usan las polimerasas modernas. Sorprendentemente, descubrieron que estos trinucleótidos tienen un doble papel crucial:

1. Sustratos para la Replicación: Como era de esperar, sirven como “ladrillos” que la ribozima polimerasa une para formar nuevas hebras de ARN.
2. “Trampas” Cinéticas para las Hebras Separadas: Este es el hallazgo clave. Cuando un dúplex de ARN se disocia (por ejemplo, mediante un breve tratamiento ácido que debilita el apareamiento de bases), los trinucleótidos presentes en la solución pueden unirse rápidamente a las hebras individuales ahora expuestas. Al “cubrir” las hebras de ARN, estos trinucleótidos actúan como una especie de “escudo” que impide o retrasa significativamente que las dos hebras complementarias originales se vuelvan a encontrar y reanealicen. Esto crea una ventana de oportunidad para que la ribozima polimerasa entre y copie las hebras ahora estabilizadas en forma monocatenaria. Es un proceso de “replicación asistida por sustrato”.

Ciclos Físico-Químicos para una Replicación Robusta:

Para integrar estos procesos en un ciclo de replicación funcional, los investigadores combinaron el uso de trinucleótidos con ciclos que imitaban condiciones plausibles en la Tierra primitiva:

• Ciclos de pH: Un breve tratamiento a pH ácido ayuda a separar las hebras del dúplex de ARN.
• Ciclos de Congelación-Descongelación: Tras la neutralización (donde se añaden la ribozima y los trinucleótidos), la congelación de la muestra a -7°C concentra todos los componentes en la fase eutéctica (la porción líquida que queda entre los cristales de hielo). Esta alta concentración es ideal para la actividad de la ribozima y para que los trinucleótidos “atrapen” las hebras. La descongelación prepara el sistema para un nuevo ciclo.

Utilizando este sistema, el equipo demostró la replicación exponencial de ARN de doble cadena. Esto significa que los productos de una ronda de replicación sirven como moldes para la siguiente, llevando a un aumento multiplicativo del ARN. Lograron replicar no solo secuencias definidas, sino también un fragmento de la propia ribozima polimerasa, un paso crucial hacia la autorreplicación.

Hacia la Evolución Abierta y la Emergencia de Información:

Quizás lo más emocionante es que este sistema permite la replicación abierta (open-ended). Cuando comenzaron con una mezcla de secuencias de ARN aleatorias (un “pool” de N₁₇, es decir, 17 nucleótidos aleatorios flanqueados por sitios de unión a primers), observaron que, tras múltiples ciclos de replicación y dilución (para simular la propagación en un sistema abierto):

• Emergencia de Secuencias Replicables: Ciertas secuencias de ARN, o incluso “familias” de secuencias, comenzaron a dominar el pool. Estas eran presumiblemente aquellas que podían ser sintetizadas y copiadas más eficientemente por la ribozima.
• Fragmentación y Recombinación: Se observó que la ribozima podía generar productos más cortos que el molde original e incluso combinar fragmentos, un indicio de procesos de recombinación y “edición” que podrían llevar a la generación de nuevas secuencias de ARN.
• Deriva hacia Codones Primordiales: Curiosamente, la composición de estas nuevas secuencias de ARN emergentes tendía a desviarse hacia codones (tripletes de nucleótidos que codifican aminoácidos) que se teoriza que formaron parte de un código genético más simple y primordial.

Implicaciones y Conclusiones:

Este estudio proporciona una de las demostraciones más convincentes hasta la fecha de cómo pudo haber funcionado la replicación del ARN en el mundo prebiótico. Al resolver elegantemente el problema de la separación de hebras utilizando las propiedades inherentes de los sustratos de trinucleótidos y ciclos físico-químicos simples, se abre un camino mucho más plausible para la replicación y evolución del ARN.

Los hallazgos sugieren que:

• La replicación del ARN no requirió necesariamente condiciones extremas o enzimas altamente sofisticadas desde el principio.
• Los trinucleótidos podrían haber sido bloques de construcción clave, ofreciendo ventajas tanto para la síntesis como para la estabilización de las hebras.
• La capacidad de una ribozima para replicar fragmentos de sí misma (autorreplicación fragmentaria) y generar nuevas secuencias a partir de pools aleatorios sienta las bases para la evolución darwiniana a nivel molecular.

Este trabajo desbloquea nuevas y emocionantes oportunidades para modelar la replicación primordial del ARN y explorar cómo la vida pudo haber dado sus primeros pasos a partir de la química simple, utilizando los principios de la autoorganización y la selección molecular.

Referencia del Artículo:

Attwater, J., Augustin, T. L., Curran, J. F., Kwok, S. L. Y., Ohlendorf, L., Gianni, E., & Holliger, P. (2025). Trinucleotide substrates under pH–freeze–thaw cycles enable open-ended exponential RNA replication by a polymerase ribozyme. Nature Chemistry. https://doi.org/10.1038/s41557-025-01830-y
(Publicado online; la paginación final puede variar).