Biologia Molecular Mexico

El cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en el mundo, y aunque la inmunoterapia ha revolucionado su tratamiento, su efectividad se ve limitada en ciertos tipos de tumores con baja carga mutacional y alta heterogeneidad. Un reciente estudio publicado en Nature [1] ha identificado una nueva clase de neoantígenos derivados de aberraciones en el splcing de ARN que podrían cambiar las reglas del juego en la inmunoterapia del cáncer.

El Descubrimiento de los Neoantígenos Derivados del Empalme de ARN

Los investigadores han identificado neoantígenos tumorales originados a partir de eventos aberrantes en el splicing de ARN en diversos tipos de cáncer, como gliomas, mesoteliomas, cáncer de próstata y hepático. En particular, se centraron en neoantígenos generados a partir de las alteraciones en los genes GNAS y RPL22, los cuales se expresan de manera homogénea en distintos tumores. Cuando el splicing falla, en algunas ocasiones puede generar nuevos marcos de lectura que genera proteínas que no se encuentran en la naturaleza.

Estos neoantígenos son presentados en las células tumorales mediante moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HLA) y pueden ser reconocidos por linfocitos T citotóxicos, lo que permite su destrucción selectiva.

Un Nuevo Horizonte en la Inmunoterapia Personalizada

Uno de los principales retos en la inmunoterapia es la heterogeneidad intratumoral, que permite a las células cancerosas evadir la respuesta inmune. Este estudio revela que los neoantígenos derivados del empalme aberrante están presentes en todas las regiones de un mismo tumor, lo que los convierte en dianas terapéuticas ideales. Lo más interesante es que muchos de estos neoantígenos son comunes en varios tipos de cáncer y se pudieron encontrar en las bases de datos ya que son datos públicos.

Los investigadores también desarrollaron receptores de linfocitos T (TCRs) capaces de reconocer estos neoantígenos, demostrando que pueden ser usados para diseñar terapias personalizadas con células T modificadas genéticamente, similares a las terapias CAR-T, pero con una especificidad más amplia y una aplicabilidad más versátil.

Aplicaciones Futuras y Perspectivas

Las aplicaciones de este hallazgo en la medicina de precisión son prometedoras derivado de que son comunes en varios tipos de cáncer:

• Terapias basadas en células T modificadas: Los TCRs identificados podrían usarse para desarrollar tratamientos personalizados dirigidos a neoantígenos tumorales comunes en distintos tipos de cáncer.
• Vacunas contra el cáncer: La identificación de estos neoantígenos podría allanar el camino hacia vacunas terapéuticas que estimulen el sistema inmunológico para atacar el cáncer de manera más eficaz.
• Diagnóstico precoz: Dado que estos neoantígenos están presentes en múltiples tipos de tumores, podrían utilizarse como biomarcadores para la detección temprana del cáncer.

Conclusión

Este estudio representa un gran avance en la comprensión de los neoantígenos tumorales y su aplicación en inmunoterapia. A medida que la investigación avance, es posible que en el futuro veamos terapias más efectivas y accesibles que aprovechen estos neoantígenos derivados del empalme aberrante para combatir el cáncer de manera más precisa y personalizada.

Referencia

[1] Kwok DW, Stevers NO, Etxeberria I, Nejo T, Colton Cove M, Chen LH, Jung J, Okada K, Lakshmanachetty S, Gallus M, Barpanda A, Hong C, Chan GKL, Liu J, Wu SH, Ramos E, Yamamichi A, Watchmaker PB, Ogino H, Saijo A, Du A, Grishanina NR, Woo J, Diaz A, Hervey-Jumper SL, Chang SM, Phillips JJ, Wiita AP, Klebanoff CA, Costello JF, Okada H. Tumour-wide RNA splicing aberrations generate actionable public neoantigens. Nature. 2025 Feb 19. doi: 10.1038/s41586-024-08552-0.