Biologia Molecular Mexico

📌 RESUMEN

• El Hallazgo: Las neuronas sensoriales periféricas tienen la vía de las pentosas fosfato (PPP) altamente activa, mientras que las neuronas centrales no.
• El Mecanismo: La PPP cumple una doble función. En condiciones normales, produce NADPH para combatir el estrés oxidativo generado por la actividad mecánica. Tras una lesión, produce Ribosa-5-Fosfato (R5P), esencial para sintetizar nucleótidos y ARN necesarios para el crecimiento.
• La Falla en el SNC: Tras una lesión de médula espinal (SCI), esta vía no se activa, dejando a las neuronas sin los recursos para regenerarse.
• La Solución: La sobreexpresión de la enzima Transcetolasa (TKT) o la simple suplementación oral con D-Ribosa reactiva la regeneración y mejora la recuperación motora y sensorial en ratones.

Investigadores descubren que reactivar una ruta metabólica antigua, normalmente empleada para combatir el estrés oxidativo, permite que las neuronas vuelvan a crecer tras una lesión medular.

El sistema nervioso presenta una paradoja cruel: los nervios periféricos (como los de brazos y piernas) pueden regenerarse tras una lesión, pero la médula espinal (SNC) no. Durante décadas, hemos buscado el “interruptor mágico” que falta en el SNC. Un estudio publicado en Cell (2026) por un equipo internacional liderado por el Imperial College London ha encontrado una respuesta inesperada en el metabolismo básico: la Vía de las Pentosas Fosfato (PPP). Resulta que esta ruta metabólica no solo protege a las neuronas del estrés, sino que también es esencial para construir los “ladrillos” necesarios para la regeneración axonal.

🧫 Contexto Biológico: Homeostasis vs. Regeneración

Las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) son únicas: tienen un axón que va hacia la periferia (PNSp) y otro hacia la médula (CNSp).

• El axón periférico: Está expuesto a estiramientos y daños constantes. Necesita sistemas robustos de reparación y control redox.
• El axón central: Vive en un ambiente protegido. Su metabolismo está “dormido” en cuanto a reparación se refiere.
  Este estudio revela que la diferencia no es solo genética, es metabólica.

🛠️ La Metodología

El equipo utilizó un arsenal de técnicas de vanguardia:

• Proteómica de Axoplasma: Separaron físicamente el citoplasma de los axones periféricos y centrales para comparar sus proteínas.
• Metabolómica Espacial (DESI-MSI): Visualizaron directamente en el tejido dónde se acumulaban los metabolitos de la PPP.
• Trazado de Isótopos: Usaron glucosa marcada ( ) para seguir la ruta metabólica en vivo y confirmar que el carbono se desviaba hacia la síntesis de nucleótidos.
• Edición Génica: Usaron vectores virales (AAV) para sobreexpresar o eliminar el gen Tkt (Transcetolasa) específicamente en neuronas.

⚙️ El Mecanismo Molecular: El “Shunt” Glucolítico

La Vía de las Pentosas Fosfato es un desvío (shunt) de la glucólisis.

1. Fase Oxidativa: Genera NADPH. Esto mantiene los niveles de glutatión (GSH), protegiendo a la célula de los radicales libres (ROS) que se producen al movernos o sufrir daño.
2. Fase No Oxidativa (Clave para regenerar): La enzima Transcetolasa (TKT) convierte intermediarios en Ribosa-5-Fosfato.
   • La R5P es el esqueleto del ARN y ADN. Sin ella, la neurona no puede sintetizar los nuevos transcritos necesarios para crecer.

El estudio demuestra que la lesión periférica activa TKT a través de factores de transcripción como HIF-1 y c-Myc, pero la lesión medular falla en encender esta señal.

📉 Resultados Fenotípicos: Recuperación Funcional

Lo más impresionante es la aplicación terapéutica:

• Terapia Génica: Al forzar la expresión de TKT en neuronas de la corteza motora, lograron que los axones del tracto corticoespinal (que normalmente no regeneran) crecieran a través de la lesión medular.
• Suplemento Oral: Darle D-Ribosa a los ratones en el agua de beber fue suficiente para aumentar la síntesis de ARN, promover la regeneración axonal y mejorar significativamente la capacidad de caminar y la sensibilidad después de una parálisis.

🌍 Perspectivas e Impacto

Este trabajo reposiciona el metabolismo no solo como una fuente de energía, sino como un punto de control (checkpoint) para la regeneración.
La posibilidad de usar un suplemento simple como la ribosa (o fármacos que activen TKT) abre una vía terapéutica accesible y prometedora para tratar lesiones traumáticas del sistema nervioso central, algo que ha eludido a la medicina durante siglos.

📖 Referencia Completa:
Song, Y., Luengo-Gutierrez, L., Sagi-Kiss, V., et al. (2026). A glycolytic shunt via the pentose phosphate pathway is a metabolic checkpoint for nervous system sensory homeostasis and axonal regeneration. Cell, 189, 1–17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.003