Biologia Molecular Mexico

En pocas palabras

La familia de proteínas RAS actúa como el “acelerador” principal de nuestras células. Cuando mutan, se quedan “atascadas”, provocando el crecimiento descontrolado del cáncer. Una proteína clave llamada LZTR1 funciona como un “inspector de calidad”, identificando y marcando las proteínas RAS para su destrucción y manteniendo el sistema bajo control. Hasta ahora, no se sabía exactamente cómo LZTR1 reconocía a RAS.

Un nuevo estudio en la revista Science ha resuelto este misterio obteniendo las primeras “fotografías” a nivel atómico de LZTR1 “abrazando” a diferentes proteínas RAS. Descubrieron que LZTR1 tiene una forma de “propela de seis aspas” y que reconoce y se une exclusivamente a la forma inactiva de RAS. Esto revela que LZTR1 no es un cazador de proteínas activas, sino un guardián que regula la cantidad de proteínas RAS “en reposo” para evitar que se acumulen peligrosamente. Lo más emocionante es que este plano atómico detallado abre la puerta al diseño de “pegamentos moleculares”, un nuevo tipo de fármaco que podría forzar a LZTR1 a atrapar y destruir las proteínas RAS mutadas y activas que causan el cáncer.

Otro nivel de regulación

En el complejo ecosistema de una célula, pocas moléculas son tan famosas y temidas como la proteína RAS. Podemos imaginarla como el pedal del acelerador que le dice a la célula cuándo crecer y dividirse. Es un interruptor molecular de una precisión exquisita: se enciende (unido a una molécula llamada GTP) para dar la señal de “adelante” y se apaga (unido a GDP) para frenar. Cuando una mutación hace que RAS se quede permanentemente “encendido”, la célula pisa el acelerador a fondo y sin control, una vía directa hacia el cáncer. De hecho, las mutaciones en RAS están detrás de casi un tercio de todos los tumores humanos.

Durante décadas, los científicos se han preguntado: ¿cómo regula la célula a este poderoso interruptor? Además de encenderlo y apagarlo, debe existir un sistema para eliminar el exceso de proteínas RAS y mantener el equilibrio. Ahora, un estudio publicado en Science nos ofrece un retrato molecular de una belleza sin precedentes de este sistema de “limpieza y reciclaje”, revelando el secreto de cómo la proteína guardiana LZTR1 identifica a su objetivo.

El Inspector de Calidad Molecular

LZTR1 es lo que se conoce como un “adaptador de sustrato”. Su trabajo es actuar como un inspector de calidad: patrulla la célula, identifica a las proteínas RAS que deben ser eliminadas y las “marca” con una etiqueta molecular llamada ubiquitina. Esta etiqueta es como una nota adhesiva que dice “para destruir”. Una vez marcada, la proteína RAS es enviada al proteasoma, el centro de reciclaje de la célula, donde es desmantelada.

Cuando el inspector LZTR1 falla debido a mutaciones genéticas, las proteínas RAS se acumulan, causando enfermedades del desarrollo como el Síndrome de Noonan o un tipo de tumor llamado schwannomatosis. Pero el mecanismo exacto de este “abrazo” molecular entre LZTR1 y RAS era un misterio.

Una Fotografía a Nivel Atómico

Utilizando técnicas de vanguardia como la cristalografía de rayos X, los investigadores lograron lo que equivale a tomar una fotografía a resolución atómica de LZTR1 en el acto de unirse a varias proteínas de la familia RAS (RIT1, MRAS y KRAS).

La imagen reveló que la parte de LZTR1 que realiza el trabajo, el dominio Kelch, tiene una hermosa y simétrica forma de propela de seis aspas, creando una especie de túnel o cavidad central. La proteína RAS encaja perfectamente en esta estructura, estableciendo una red de interacciones precisas.

Pero el descubrimiento más importante fue una sorpresa. El equipo demostró, tanto estructural como bioquímicamente, que LZTR1 solo se une a las proteínas RAS cuando están en su estado inactivo (unidas a GDP). Cuando RAS está “encendido” (unido a GTP), su forma cambia sutilmente, lo suficiente para que ya no pueda encajar en el “abrazo” de LZTR1.

Esto cambia nuestra comprensión de cómo funciona LZTR1. No es un sicario que persigue a las proteínas RAS hiperactivas, sino más bien un guardián del equilibrio. Su función es mantener bajo control la cantidad de proteínas RAS “en reposo”, asegurando que no haya un exceso de aceleradores listos para ser pisados en cualquier momento.

El Futuro: “Pegamentos Moleculares” contra el Cáncer

Este descubrimiento no es solo una bella pieza de biología estructural. Es un mapa del tesoro para el diseño de nuevos fármacos contra el cáncer. Las proteínas RAS mutadas han sido notoriamente difíciles de atacar directamente con medicamentos. El trabajo de estos científicos abre la puerta a una estrategia mucho más elegante: el uso de “pegamentos moleculares”.

La idea es diseñar una pequeña molécula que no ataque a RAS, sino que actúe como una cinta adhesiva de doble cara. Por un lado, se pegaría a la proteína RAS mutada y “encendida”, y por el otro, a LZTR1. Este “pegamento” forzaría a las dos proteínas a unirse, engañando al sistema de destrucción de la propia célula para que elimine al motor del cáncer.

Al proporcionarnos el plano atómico de cómo interactúan estas dos proteínas cruciales, este estudio nos ha dado las instrucciones exactas para empezar a diseñar ese pegamento, abriendo una nueva y prometedora avenida en la larga batalla contra el cáncer.

Referencia del artículo

Dharmaiah, S., Bonsor, D. A., Mo, S. P., Fernandez-Cabrera, A., Chan, A. H., Messing, S., … & Simanshu, D. K. (2025). Structural basis for LZTR1 recognition of RAS GTPases for degradation. Science. Publicado en línea el 11 de septiembre de 2025. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7088