Biologia Molecular Mexico

En el corazón de cada una de nuestras células, el ADN guarda las instrucciones maestras de la vida. Pero este “libro de recetas” (a falta de una mejor analogía) no opera solo; necesita un ejército de proteínas que lean, interpreten y ejecuten sus órdenes. Saber qué proteínas están en contacto directo con el ADN, y dónde exactamente lo tocan, es fundamental para entender cómo se regulan los genes, cómo se reparan los daños en nuestro material genético y, en última instancia, cómo funciona la vida (y a veces, por qué falla).

Hasta ahora, “fotografiar” estas interacciones directas en células vivas ha sido un desafío monumental. Imagine querido lector que intenta identificar quién está tocando un hilo específico en medio de una madeja gigantesca y en constante movimiento y que además cambia con el tiempo. Los métodos tradicionales a menudo capturaban no solo a los actores principales, sino también a los “vecinos curiosos” que estaban cerca pero no en contacto directo, o requerían condiciones que no reflejaban la realidad celular.

Pero un equipo de investigadores, liderado por Bernhard Kuster, ha desarrollado una técnica revolucionaria que permite, con una precisión sin precedentes, identificar y cuantificar las proteínas que tienen acceso físico directo al ADN en células humanas vivas. Su método, bautizado como “foto-entrecruzamiento de distancia cero”, es como usar un flash ultra selectivo que solo une permanentemente el ADN con aquellas proteínas que lo están tocando en ese instante.

En Pocas Palabras

El equipo de científicos desarrolló una técnica súper precisa para “fotografiar” en células vivas qué proteínas están en contacto directo con el ADN. Usando un nucleótido especial activable por luz UV y un sistema de irradiación potente, lograron crear enlaces permanentes solo entre el ADN y las proteínas que lo tocan físicamente. Esto permite analizar cuantitativamente estas interacciones en minutos y con una resolución que llega hasta el aminoácido individual, revelando cómo se organiza y regula nuestro genoma y cómo responde a estímulos como fármacos u hormonas.

El Truco Genial: Un Anzuelo Molecular y una Linterna Superpoderosa

¿Cómo lo lograron? Primero, “alimentaron” a las células con un tipo especial de nucleótido (uno de los bloques constructores del ADN) modificado, llamado 4ST. Este nucleótido se incorpora al ADN de las células a medida que estas crecen y se dividen, actuando como un “anzuelo” molecular. Luego, utilizando un sistema de irradiación UV-LED de alta intensidad especialmente diseñado (apodado UVEN), aplicaron un pulso de luz. Esta luz activa el 4ST, haciendo que forme un enlace químico irreversible y súper corto (de “distancia cero”) con cualquier aminoácido de una proteína que esté físicamente en contacto con él en ese preciso momento. ¡Es como una soldadura molecular instantánea!

Una vez “soldadas” las proteínas al ADN, los científicos emplearon un sofisticado proceso de purificación (llamado XDNAX) para aislar estos complejos proteína-ADN, eliminando la inmensa mayoría de las proteínas que no estaban directamente unidas.

Un Atlas de Contactos y Nuevas Perspectivas

Los resultados son asombrosos. Han creado un atlas de más de mil proteínas que acceden directamente al ADN, y han identificado cientos de los puntos exactos de contacto a nivel de un solo aminoácido. Un hallazgo interesante es que muchas de estas proteínas presentan regiones “intrínsecamente desordenadas”, flexibles y dinámicas, que parecen ser cruciales para este acceso.

La belleza de esta técnica no solo radica en su precisión, sino también en su capacidad para capturar la dinámica de estas interacciones. Los investigadores demostraron que pueden medir cómo cambia el conjunto de proteínas unidas al ADN en cuestión de minutos en respuesta a diferentes estímulos, como hormonas (estrógeno) o fármacos quimioterapéuticos. Esto abre la puerta a entender cómo responden las células en tiempo real a diferentes señales y tratamientos, revelando la maquinaria molecular detrás de la regulación génica y la reparación del ADN con un detalle nunca antes visto.

Referencia:
Trendel, J., Trendel, S., Sha, S., Kubicek, S., Uhlenhaut, N. H., & Kuster, B. (2025). The human proteome with direct physical access to DNA. Cell, 188, 1-17. (Fecha de publicación prevista: 7 de agosto de 2025). https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.037