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El Desafío Persistente del VIH Latente

A pesar de los enormes avances en la terapia antirretroviral (TAR), que ha transformado la infección por VIH de una sentencia de muerte a una condición crónica manejable, la cura sigue siendo esquiva. El principal obstáculo es la persistencia del virus en un estado latente o “dormido” dentro de reservorios celulares, principalmente en las células T CD4+ en reposo. Estos provirus integrados pueden reactivarse si se interrumpe la TAR, llevando al rebote viral. Una estrategia prometedora para erradicar estos reservorios es la conocida como “shock and kill” (sacudir y matar): primero, reactivar la transcripción viral en estas células latentes (el “shock”) para luego eliminarlas, ya sea por la propia citotoxicidad del virus o por la respuesta inmune del huésped (el “kill”). Sin embargo, encontrar agentes capaces de “despertar” eficazmente y de forma segura el VIH latente, especialmente en las escurridizas células T en reposo, ha sido un desafío monumental. Un nuevo y emocionante estudio publicado en Nature Communications por Paula M. Cevaal, Sharon R. Lewin, Michael Roche y un equipo internacional de investigadores, principalmente del Instituto Peter Doherty en Australia, ha desarrollado una novedosa formulación de nanopartículas lipídicas (LNP) capaz de entregar eficientemente ARNm a células T en reposo y, con ello, reactivar potentemente el VIH latente, ofreciendo una nueva y poderosa herramienta en la búsqueda de una cura.

El Problema de las Células T en Reposo y la Entrega de ARNm

Las células T CD4+ en reposo son notoriamente difíciles de “transfectar”, es decir, de introducirles material genético como el ARNm. Los métodos tradicionales suelen ser ineficientes o tóxicos para estas células delicadas, o requieren que las células estén activadas, lo cual no es ideal para una estrategia de “shock” que busca actuar sobre el reservorio latente sin causar una activación inmune masiva y generalizada. El ARNm, por otro lado, ofrece grandes ventajas: es transitorio (no se integra en el genoma), su expresión puede ser potente y se pueden diseñar proteínas terapéuticas muy específicas. Las vacunas de ARNm contra COVID-19 demostraron el poder de esta tecnología.

La Innovación: LNP X, una Nanopartícula Optimizada para Células T

El equipo de investigación partió de formulaciones de LNP similares a las usadas en terapias aprobadas (como el patisiran), pero descubrió que estas eran poco eficientes para entregar ARNm a células T en reposo sin preestimulación y, además, podían ser tóxicas a dosis altas.

Decidieron entonces modificar la composición lipídica de las LNP, logrando un avance crucial con una nueva formulación que llamaron LNP X. Esta LNP X, que combina el lípido ionizable SM-102 con β-sitosterol (un análogo natural del colesterol), mostró una potencia sin precedentes para entregar ARNm a células T CD4+ en reposo, sin causar toxicidad ni activación celular significativa. ¡Lograron transfectar hasta el 76% de estas células sin necesidad de preestimularlas! Este es un hito importante, ya que permite dirigir la terapia directamente al reservorio latente.

Despertando el VIH Latente con Precisión Molecular

Armados con esta eficiente LNP X, los investigadores la utilizaron para encapsular y entregar dos tipos de “despertadores” de VIH basados en ARNm:

1. ARNm de la Proteína Tat del VIH: Tat es una proteína viral esencial que potencia enormemente la transcripción del VIH. Entregar ARNm que codifica para Tat directamente a las células latentes busca “encender” la maquinaria de producción viral.
   • Resultados: Tat-LNP X (LNP X cargada con ARNm de Tat) indujo una reactivación potente y robusta de la transcripción del VIH en células T CD4+ obtenidas de personas viviendo con VIH bajo TAR supresiva. Esta reactivación fue significativamente superior a la lograda con activadores celulares generales (PMA/ionomicina) y superó los bloqueos en la iniciación, elongación y procesamiento del ARN viral. Incluso se detectó producción de viriones.
2. ARNm para la Maquinaria CRISPR de Activación (CRISPRa): Utilizaron un sistema CRISPRa (dCas9-SAM) para dirigir la activación específica del promotor del VIH LTR. Esto implica co-encapsular tres ARNm diferentes (para la proteína dCas9-VP64, la proteína MS2-p65-HSF1 y un ARN guía específico para el LTR del VIH).
   • Resultados: ¡HIV CRISPRa-LNP X también logró activar la transcripción del VIH en células T de pacientes! Aunque su potencia fue menor que la de Tat-LNP X en este estudio, demostró la viabilidad de entregar sistemas de edición/activación génica más complejos usando LNP X.

Implicaciones y Futuro: Un Arsenal Terapéutico Basado en ARNm-LNP

Este estudio representa un avance significativo con múltiples implicaciones:

1. Herramienta Versátil para Células T: LNP X se posiciona como una plataforma de entrega de ARNm altamente eficiente y segura para células T primarias en reposo, con aplicaciones potenciales no solo para el VIH, sino para una amplia gama de inmunoterapias basadas en células T y terapia génica.
2. Nuevos Agentes de Reversión de Latencia (LRAs) Potentes y Específicos:
   • Tat-LNP X emerge como un LRA excepcionalmente potente, capaz de superar múltiples barreras a la expresión del VIH en células latentes.
   • HIV CRISPRa-LNP X ofrece una vía para la reactivación altamente específica del VIH, minimizando los efectos fuera del objetivo.

3. Avance Hacia la Cura del VIH: Aunque la reactivación por sí sola no es suficiente para curar el VIH (se necesita el componente “kill”), tener LRAs tan potentes y específicos es un paso crucial. Abre la puerta a combinarlos con estrategias que mejoren la eliminación de las células reactivadas (inmunoterapias, fármacos proapoptóticos).
4. Investigación Futura: Se necesitarán estudios para optimizar la entrega in vivo, la biodistribución, la inmunogenicidad y la posibilidad de dirigir específicamente las LNP X a las células T CD4+ infectadas.

Conclusión: La Nanotecnología de ARNm Ilumina el Camino Hacia la Cura del VIH

El trabajo de Cevaal, Lewin, Roche y sus colaboradores es un brillante ejemplo de cómo la innovación en la entrega de ácidos nucleicos puede superar obstáculos biológicos fundamentales. Al desarrollar la LNP X, una nanopartícula capaz de “infiltrarse” eficazmente en las células T en reposo y entregar su carga de ARNm terapéutico, han abierto una nueva y prometedora avenida en la lucha contra el VIH. La capacidad de reactivar potentemente el VIH latente utilizando ARNm de Tat o la maquinaria CRISPRa, sin toxicidad aparente ni activación celular generalizada, representa un avance significativo hacia el diseño de estrategias de “shock and kill” más efectivas y seguras. Este estudio no solo nos acerca un paso más a la posibilidad de una cura para el VIH, sino que también subraya el enorme potencial de la tecnología de ARNm-LNP como una plataforma terapéutica versátil para diversas enfermedades.

Referencia del Artículo:

Cevaal, P. M., Kan, S., Fisher, B. M., Moso, M. A., Tan, A., Liu, H., … & Roche, M. (2025). Efficient mRNA delivery to resting T cells to reverse HIV latency. Nature Communications, 16, 4979. https://doi.org/10.1038/s41467-025-60001-2