Biologia Molecular Mexico

La leucemia mieloide aguda (LMA) representa uno de los mayores desafíos en la oncología hematológica. Se trata de una enfermedad agresiva, caracterizada por la proliferación descontrolada de células madre leucémicas en la médula ósea, las cuales no solo impiden la producción normal de células sanguíneas, sino que además poseen una notable capacidad de evadir al sistema inmune. A pesar de los avances en quimioterapia, agentes hipometilantes y terapias dirigidas contra mutaciones específicas, la tasa de supervivencia a cinco años sigue siendo baja, alrededor del 30%. Esta situación ha impulsado la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos, especialmente dentro del campo de la inmunoterapia.

En este contexto, el trabajo de Sandén y colaboradores (2025) aporta un hallazgo trascendental: la identificación de un nuevo mecanismo de escape inmune en la LMA mediado por la expresión aberrante de la proteína SLAMF6 (Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family member 6). Esta molécula, que en condiciones normales se expresa únicamente en células linfoides como linfocitos T, B y células NK, aparece de manera inesperada en un 60% de los casos de LMA, confiriendo a las células leucémicas una poderosa herramienta para silenciar la respuesta inmune.

SLAMF6 como un mecanismo de evasión inmune

En circunstancias fisiológicas, SLAMF6 actúa como un modulador de la activación de linfocitos. Su función se basa en interacciones homotípicas (SLAMF6–SLAMF6) que regulan la activación de células T, previniendo respuestas excesivas que podrían derivar en autoinmunidad. Sin embargo, en la LMA, las células malignas utilizan esta misma estrategia para desactivar a los linfocitos que podrían reconocerlas y eliminarlas. Es un ejemplo claro de cómo el cáncer “secuestra” mecanismos naturales de regulación inmunológica para su propio beneficio.

Los experimentos de knockout de SLAMF6 mediante CRISPR–Cas9 revelaron que, al eliminar esta proteína en células de LMA, los linfocitos T recuperan su capacidad de activarse y destruir de manera eficiente a las células leucémicas. Este resultado demuestra de forma directa que la expresión aberrante de SLAMF6 no es un fenómeno accesorio, sino un mecanismo funcional de escape inmune.

El enriquecimiento de linfocitos naive

Un aspecto interesante de los pacientes con LMA positivos a SLAMF6 es que su perfil inmunológico muestra un aumento significativo en linfocitos T naive y una disminución relativa en células T de memoria. Este hallazgo es consistente con la idea de que SLAMF6 impide la activación y maduración completa de los linfocitos, manteniéndolos en un estado inmaduro e incapaz de montar una respuesta citotóxica eficaz contra las células leucémicas.

Anticuerpos contra SLAMF6: una nueva vía terapéutica

El estudio no se limitó a describir el fenómeno, sino que dio un paso más hacia su aplicación clínica. Los investigadores desarrollaron un anticuerpo humano denominado TNC-1, diseñado para unirse al sitio de dimerización de SLAMF6 e impedir la interacción homotípica entre moléculas. A diferencia de otros anticuerpos que inducen muerte celular mediante mecanismos de citotoxicidad mediada por Fc, TNC-1 fue modificado para actuar exclusivamente bloqueando la interacción SLAMF6–SLAMF6.

Los resultados fueron interesantes: en cocultivos de linfocitos T con células de LMA, la presencia de TNC-1 incrementó drásticamente la activación de los linfocitos y su capacidad de destruir células malignas. Más aún, en modelos de ratones, el tratamiento con este anticuerpo redujo la carga tumoral en médula ósea y bazo hasta en un 60%, sin afectar a células madre hematopoyéticas sanas, lo cual sugiere un perfil de seguridad favorable.

Implicaciones clínicas y científicas

El descubrimiento de SLAMF6 como un checkpoint inmunológico en LMA abre un nuevo horizonte en la inmunoterapia para esta enfermedad. Hasta ahora, terapias que han revolucionado otros tipos de cáncer, como los inhibidores de PD-1 o CTLA-4, han mostrado resultados modestos en LMA. Esto se debe a que las células madre leucémicas cuentan con múltiples mecanismos de evasión, y SLAMF6 parece ser uno de los más prevalentes.

La estrategia de bloquear SLAMF6 podría integrarse en combinaciones terapéuticas con inhibidores de FLT3, IDH o BCL-2, e incluso con terapias celulares como los CAR-T. Además, su expresión restringida a células malignas y a un subconjunto limitado de linfocitos sugiere que los efectos adversos podrían ser menores que los observados con otros blancos.

La investigación sobre SLAMF6 representa un ejemplo de cómo la biología molecular aplicada al estudio del microambiente tumoral puede revelar vulnerabilidades hasta ahora desconocidas. Identificar y bloquear mecanismos de escape inmune no solo amplía nuestras posibilidades terapéuticas, sino que también aporta una comprensión más profunda de la dinámica entre el cáncer y el sistema inmunológico. En el caso de la LMA, donde las opciones siguen siendo limitadas y los pronósticos reservados, la posibilidad de contar con anticuerpos específicos contra SLAMF6 ofrece una esperanza tangible de mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.

Referencias

Sandén, C., Landberg, N., Peña-Martínez, P. et al. Aberrant expression of SLAMF6 constitutes a targetable immune escape mechanism in acute myeloid leukemia. Nat Cancer (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-01054-6